[發(fā)明專利]一種恩格列凈中間體的新晶型及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111113616.6
• 申請日: 2021-09-23
• 公開（公告）號: CN113666892B
• 公開（公告）日: 2023-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 汪海波;張偉;金輝;梅光耀;白旭剛;劉戰(zhàn)雨
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江宏元藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D307/20
• 分類號: C07D307/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了一種恩格列凈中間體的新晶型，更具體而言，本發(fā)明提供了(3S)?3?[4?[(5?溴?2?氯苯基)甲基]苯氧基]四氫呋喃的新晶型及其制備方法，該新晶型熔點(diǎn)更高、引濕性更低。該新晶型在適合工業(yè)生產(chǎn)條件下的壓力范圍內(nèi)養(yǎng)晶形成晶核，并通過降溫和水促析晶制得，制備方法反應(yīng)簡單、可操作性高、制備的產(chǎn)品質(zhì)量好、收率高，是適合產(chǎn)業(yè)化的制備工藝。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種恩格列凈中間體的新晶型及其制備方法。更具體地說，本發(fā)明涉及恩格列凈中間體(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氫呋喃的新晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

恩格列凈是由柏林格殷格翰開發(fā)的一款鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，口服用于Ⅱ型糖尿病的治療。2014年05月，恩格列凈首次獲得歐盟批準(zhǔn)上市；目前已在全球近30多個(gè)國家獲準(zhǔn)上市。由于恩格列凈在降低人體血糖的同時(shí)，能顯著降低臨床心血管事件，而且其心衰適應(yīng)癥也于2020年05月獲得了FDA批準(zhǔn)，所以，其銷售額自上市后呈現(xiàn)急劇攀升的趨勢。2020年其單方片劑全球銷售總額達(dá)到了74.8億美元，同比增長了約43.5％，美國市場銷售額環(huán)比增長則高達(dá)46％，位居SGLT-2抑制劑的榜首。

由于恩格列凈巨大的市場前景，國內(nèi)外各大仿制藥對恩格列凈相關(guān)工藝的研究非常多見。目前，可檢索到恩格列凈藥物相關(guān)方面的專利多達(dá)100多項(xiàng)，其中，涉及到恩格列凈原料藥及其中間體制備的相關(guān)專利共計(jì)有30多項(xiàng)。在這些眾多的工藝專利中，原研柏林格殷格翰布局的兩項(xiàng)工藝專利仍然為目前恩格列凈原料藥生產(chǎn)的主流產(chǎn)業(yè)化工藝。

勃林格殷格翰在恩格列凈的基本化合物專利WO2005092877中首次公開了恩格列凈的合成方法，如下方案一所示。該工藝過程中，二苯基結(jié)構(gòu)片段中的甲氧基脫保護(hù)過程中使用強(qiáng)Lewis酸三溴化硼，污染大，價(jià)格昂貴；工藝最后使用3R-羥基四氫呋喃的磺酸酯與羥基發(fā)生SN2反應(yīng)，容易導(dǎo)致產(chǎn)物構(gòu)型發(fā)生反轉(zhuǎn)，目標(biāo)產(chǎn)品ee值及收率均較低，從而也進(jìn)一步導(dǎo)致恩格列凈原料藥的工藝成本較高，所以該條路線在工藝化放大的過程中并不存在優(yōu)勢。

在2006年提交的恩格列凈及其類似的工藝專利WO200620208中，勃林格殷格翰保護(hù)了另一種合成恩格列凈的工藝路線，如下方案二所示。該工藝路線中的每步收率相對較高，而且有效避免了因手性中心發(fā)生反轉(zhuǎn)而導(dǎo)致產(chǎn)品ee值偏低的情況，是目前較為經(jīng)濟(jì)的恩格列凈原料藥的產(chǎn)業(yè)化制備工藝。

采用方案二制備恩格列凈原料藥時(shí)，涉及到關(guān)鍵中間體(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氫呋喃，現(xiàn)有工藝技術(shù)制備的該中間體晶型熔點(diǎn)較低(48±2℃)、具有較強(qiáng)的引濕性(本發(fā)明專利中將該晶型定義為晶型A)，給產(chǎn)業(yè)化過程中帶來諸多不便。如生產(chǎn)過程中，(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氫呋喃的濕餅含有較多溶劑，其熔點(diǎn)會降低至40℃左右，導(dǎo)致烘料溫度稍高就會引起物料熔化，氣溫較高的地區(qū)生產(chǎn)過程中就容易發(fā)生產(chǎn)品熔融現(xiàn)象；而低溫烘料會大大增加烘料時(shí)間，且難以烘干濕餅中的溶劑和水分。同時(shí)，現(xiàn)有工藝技術(shù)制備的(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氫呋喃晶型A具有較強(qiáng)的引濕性(在溫度為25℃±1，相對濕度為80％±2％環(huán)境下放置24小時(shí)后，樣品引濕增重為3.5％。)和低熔點(diǎn)也給該中間體的儲存和運(yùn)輸也帶來諸多不便。同時(shí)，方案二制備恩格列凈原料藥的過程中，(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氫呋喃參與的下一步化學(xué)反應(yīng)為忌水反應(yīng)，所以，該中間體一旦因引濕性大而導(dǎo)致物料水分增加，會進(jìn)一步導(dǎo)致下一步反應(yīng)失敗或收率極低。