[發明專利]一類含二唑、三唑及吡唑結構單元的吲哚衍生物及其應用

有效

• 申請號: 202111110972.2
• 申請日: 2021-09-23
• 公開（公告）號: CN113754649B
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發明（設計）人: 歐陽貴平;王貞超;唐震華;張廣龍;樊思莉;胡偉男;王欽
• 申請（專利權）人: 貴州大學
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;C07D417/14;C07D403/14;C07D401/14;A61K31/4245;A61K31/433;A61K31/4439;A61K31/4196;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 日照市聚信創騰知識產權代理事務所(普通合伙) 37319
• 代理人: 侯俊俊

本發明涉及一類含二唑、三唑及吡唑結構單元的吲哚衍生物結構及其應用。該化合物具有如通式(I)所示的結構：式中X＝O、S、N?NH₂。本發明以吲哚為母核，在3位引入吡唑，合成一系列含二唑、三唑及吡唑結構的吲哚衍生物，這類化合物對對人肝癌細胞HepG2、人非小細胞肺癌細胞A549、人前列腺癌細胞PC?3，及人慢性骨髓性白血病細胞K562具有較好的細胞毒性。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，尤其是一類含二唑、三唑及吡唑結構單元的吲哚衍生物結構及其應用。

背景技術

由于環境等諸多因素的影響，惡性腫瘤的發病率逐年上升，癌癥已成為人類健康的第二大殺手。癌癥對人類健康的嚴重威脅尚未得到有效控制。因此，研究開發低毒高效的新型抗癌藥物至關重要。

吲哚結構普遍存在于天然及合成的藥物中，具有抗腫瘤、抗氧化、抗菌等生物活性。在吲哚3位引入不同的取代基，進行結構的修飾與改造一直是藥物研究的熱點。蘆卡帕利(Rucaparib)、甲磺酸奧希替尼(Osimertinib)、帕比司他(Panobinostat)、褪黑素(Melatonin)等已上市的抗腫瘤藥物都是以吲哚為骨架，治療效果良好且愈后副作用小，應用前景十分廣闊。

此外，吡唑及其衍生物也具有較好的生物活性，如抗痙攣、抗炎、抗菌、抗腫瘤、抗抑郁等，廣泛用于醫藥領域。為了尋找高效低毒的抗腫瘤化合物，本發明以3-吡唑吲哚為骨架，巰基為連接鏈，將可能提高目標化合物生物活性的二唑或三唑結構引入到此體系中，合成含二唑或三唑結構單元的3-吡唑吲哚類化合物，考察其抗腫瘤活性，為新型抗腫瘤藥物的研發和創制提供一定的參考價值。

吲哚類衍生物的生物活性研究進展如下：

2016年Zhang等[Zhang,D?T.；Wang,G?T.；Zhao,G?L.；Xu,W?R.；Huo,LY.Synthesis?and?cytotoxic?activity?of?novel?3-(1H-indol-3-yl)-1H-pyrazole-5-carbohydrazide?derivatives[J].Eur.J.Med.Chem.,2011,46(12):5868-5877.]設計合成了一系列3-吡唑吲哚類衍生物，并采用MTT法檢測了所有化合物對4種人腫瘤細胞株的抗增殖活性。結果表明大部分化合物對HepG-2(人肺癌細胞)、BGC823(人胃癌細胞)、及BT474(人乳腺癌細胞)的細胞毒性均高于陽性對照藥5-氟尿嘧啶。化合物對BT474細胞的抑制作用最高可達到對照藥的52倍，IC₅₀(半數最大抑制濃度)為1.39μmol/L。

2017年Kamath等[Kamath,P?R.；Joseph,M?M.；Ajees,A?A.；Bisindole-oxadiazole?hybrids,T3P((R))-mediated?synthesis,and?appraisal?of?theirapoptotic,antimetastatic,and?computational?Bcl-2?binding?potential[J].J.Biochem.Mol.Toxic.,2017,31(11):e21962.]開發了一種綠色、高效的方法共合成了一系列含噁二唑的新型雙吲哚衍生物。某些化合物對MCF-7細胞具有選擇性毒性，IC₅₀最低為8.45μmol/L，表現出比長春新堿更強的抗增殖作用。進一步機制研究表明，這類化合物還可引發MCF-7細胞的G1期細胞周期阻滯；并通過激活caspase-2、caspase-9(半胱氨酸蛋白)，及抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的活性誘發該細胞程序性死亡。