[發(fā)明專利]一種連續(xù)流特立氟胺制備工藝

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111110292.0
• 申請(qǐng)日: 2021-09-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113666842A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-11-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 龐玉寧;卓子健;閆剛云
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北凱威恒誠(chéng)制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07C253/30
• 分類號(hào): C07C253/30;C07C255/23
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開(kāi)了一種連續(xù)流特立氟胺制備工藝，使用連續(xù)流反應(yīng)器，以氰基乙酸為起始物料，通過(guò)氯代制備氰基乙酰氯，通過(guò)氰基乙酰氯與對(duì)三氟甲基苯胺合成特立氟胺中間體，中間體與乙酰氯合成特立氟胺。本發(fā)明具有安全性高、成本低、耗能低、生產(chǎn)收率高的優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，更具體涉及一種連續(xù)流特立氟胺制備工藝。

背景技術(shù)

特立氟胺(Teriflunomide)，化學(xué)名：(Z)-2-氰基-3-羥基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺。特立氟胺是由法國(guó)賽諾菲-安萬(wàn)特開(kāi)發(fā)的一種口服嘧啶合成酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，可以逆轉(zhuǎn)抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)—與從頭嘧啶合成相關(guān)的一種關(guān)鍵酶。DHODH是一種含鐵的黃素依賴的線粒體酶，是核酸中嘧啶合成的關(guān)鍵酶，催化嘧啶從頭生物合成途徑中的第四步反應(yīng)。DHODH是免疫相關(guān)疾病的重要靶點(diǎn)，抑制DHODH，可以阻止新生嘧啶合成，致使DNA合成障礙，抑制活化的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞的增殖，從而在免疫抑制和抗腫瘤中起重要作用。已知的作用機(jī)制包括通過(guò)抑制DHODH阻止淋巴細(xì)胞中嘧啶的從頭合成，以及對(duì)酪氨酸激酶活性的干擾，該藥具有很廣闊的前景市場(chǎng)。

專利EP2280938A2中公布了特立氟胺的合成方法：在氰乙酸乙酯在碳酸鉀作用下，與乙酸酐反應(yīng)得到中間體，后與對(duì)三氟甲基苯胺反應(yīng)得到特立氟胺，此工藝路線短，但反應(yīng)溫度要求高、能耗較大、并且收率低，純化手段不成熟，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

特立氟胺的傳統(tǒng)制備工藝中，大多采用釜式反應(yīng)器，反應(yīng)過(guò)程當(dāng)中會(huì)用到許多危險(xiǎn)化學(xué)試劑，如酰氯、二氯亞砜、五氯化磷等，此類試劑的使用會(huì)產(chǎn)生大量酸霧，對(duì)人體具有很大傷害，對(duì)設(shè)備具有很強(qiáng)的腐蝕性，降低設(shè)備使用壽命，增加環(huán)境污染。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種連續(xù)流特立氟胺制備工藝，以解決特立氟胺在合成制備過(guò)程中酸霧對(duì)設(shè)備產(chǎn)生危害的問(wèn)題，以降低生產(chǎn)工藝中的安全隱患。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案如下。

一種連續(xù)流特立氟胺制備工藝，具體包括以下步驟：

A.制備氰基乙酰氯T0

a1：將氰基乙酸SM2溶解于溶劑中；

a2：準(zhǔn)備氯代試劑：若采用固體氯代試劑，將固體氯代試劑加入溶劑中配制混合溶液后，再加入到所述步驟a1的溶液中；若采用液體氯代試劑，可直接進(jìn)樣；

a3：將步驟a1與步驟a2制備的溶液分別經(jīng)計(jì)量泵輸送至微通道反應(yīng)器中，在10℃-60℃、一個(gè)大氣壓下，反應(yīng)50s-140s，得到氰基乙酰氯T0；

B.制備中間體—2-氰基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺T1

b1：將對(duì)三氟甲基苯胺SM1溶解于溶劑中，再加入三乙胺、吡啶或無(wú)機(jī)堿；

b2：將步驟A中制備的氰基乙酰氯T0與步驟b1中的溶液分別經(jīng)計(jì)量泵輸送至微通道反應(yīng)器中，在溫度10℃-60℃、一個(gè)大氣壓下，反應(yīng)50s-140s，接收反應(yīng)液后，經(jīng)淬滅、過(guò)濾、打漿、干燥步驟制備出中間體2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1；

C.制備特立氟胺I

c1：將中間體2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1溶解于溶劑中，再加入堿試劑混合均勻；

c2：將2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1與乙酰氯分別經(jīng)計(jì)量泵輸送至微通道反應(yīng)器中，在溫度10℃-60℃、一個(gè)大氣壓下，反應(yīng)在50s-140s內(nèi)反應(yīng)完成，接收反應(yīng)液后，經(jīng)淬滅、過(guò)濾、打漿、干燥步驟制備出特立氟胺I。

進(jìn)一步優(yōu)化技術(shù)方案，所述溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃。