[發明專利]ASB17在制備治療NLRP3炎癥小體相關炎癥性疾病藥物中的用途

在審

• 申請號: 202111109244.X
• 申請日: 2021-09-22
• 公開（公告）號: CN113827709A
• 公開（公告）日: 2021-12-24
• 發明（設計）人: 吳建國;萬品;楊戈;譚巧茹;譚秋萍
• 申請（專利權）人: 佛山病原微生物研究院
• 主分類號: A61K38/53
• 分類號: A61K38/53;A61P37/02;G01N33/68;G01N33/58
• 代理公司: 北京金智普華知識產權代理有限公司 11401
• 代理人: 張曉博

本發明屬于生物技術領域，公開了一種ASB17在治療NLRP3炎癥小體相關炎癥性疾病中的應用，所述驗證ASB17制備治療NLRP3炎癥小體相關炎癥性疾病藥物藥效的方法包括：蛋白質免疫印跡、酵母雙雜交、免疫共沉淀以及免疫熒光；重建NLRP3炎癥小體激活；蛋白質降解及泛素化實驗；小鼠原代細胞(BMDCs)分離；LPS誘導小鼠敗血癥及Alum誘導小鼠腹腔炎。本發明提出ASB17能夠在樹突狀細胞抑制NLRP3炎癥小體激活的功能，為治療NLRP3炎癥小體相關炎癥性疾病提供重要的理論依據及臨床價值。

技術領域

本發明屬于生物技術領域，尤其涉及一種ASB17在制備治療NLRP3炎癥小體相關炎癥性疾病藥物中的用途。

背景技術

目前，炎癥小體(inflammasome)是先天性免疫系統的重要組成部分，其中NLRP3((NLR Family Pyrin Domain containing 3)炎癥小體是研究最廣泛和最深入的炎癥小體。NLRP3炎癥小體是一個大的蛋白復合物，這個復合物主要由細胞質感應蛋白NLRP3，接頭蛋白ASC和效應蛋白Caspase-1三種蛋白構成。NLRP3炎癥小體不僅可以識別病原體相關的分子模式(PAMPs)，還可以識別危險信號相關的分子模式(DAMPs)。它的刺激物非常廣泛，包括病毒、細菌、真菌、ATP、Nigericin、尿酸單鈉(monosodium urate)、石棉(asbestos)、二氧化硅晶體(silica crystals)、鋁鹽晶體(aluminum salt crystals)、纖維狀淀粉樣蛋白-β肽(fibrillar amyloid-β peptide)等。刺激物激活NLRP3炎癥小體之后，NLRP3，ASC和Caspase-1組成復合物激活Caspase-1，激活的Caspase-1能夠介導下游炎癥因子IL-1β前臺蛋白(pro-IL-1β)的成熟和分泌，促炎因子IL-1β釋放到胞外參與機體炎癥及損傷等過程，同時激活的Caspase-1也可以通過剪切效應蛋白GSDMD引起細胞焦亡。NLRP3炎癥小體在宿主抵抗病原體感染中起著重要作用，但是NLRP3炎癥小體的過度激活或調節失控和很多炎癥性疾病緊密相關，例如痛風、2型糖尿病、動脈粥樣硬化、帕金森病、阿爾茨海默病、多種自身免疫性疾病等。探究宿主抑制NLRP3炎癥小體激活對于豐富NLRP3炎癥小體的調控機理和防治NLRP3炎癥小體相關疾病都起著重要作用。

目前發現宿主蛋白可以通過對NLRP3的修飾影響其功能，從而抑制NLRP3炎癥小體的激活。在多巴胺通過多巴胺D1受體抑制NLRP3炎癥小體的激活過程中，E3泛素連接酶MARCH7起著重要作用，MARCH7能夠促進NLRP3的降解，從而抑制NLRP3炎癥小體。E3泛素連接酶TRIM31能夠促進NLRP3的K48泛素化和降解，從而抑制NLRP3炎癥小體的激活。E3泛素連接酶ARIH2促進NLRP3的K48和K63泛素化，從而抑制NLRP3炎癥小體的激活。

ASB17是ASB(Ankyrin repeat and suppressor of cytokine signaling(SOCS)box containing protein)家族成員之一。目前，ASB家族共有18個成員，從ASB1到ASB18。ASB家族成員都含有蛋白錨定重復結構域(Ankyrin repeat domain)和細胞信號抑制因子盒子結構域(SOCS box domain)。含有SOCS box結構域的蛋白通常能參與底物的泛素化降解，因此ASB家族成員被稱為E3泛素連接酶。目前ASB家族的功能研究較少，只有部分成員的功能有文獻報道，例如，ASB2能促進filamin A和filamin B的降解以及ASB8能促進TBK1/IKKi的泛素化和降解。在ASB家族成員中，ASB17的功能目前沒有文獻報道。