[發明專利]一種鹽酸氯哌丁的制備方法

在審

• 申請號: 202111107555.2
• 申請日: 2021-09-22
• 公開（公告）號: CN113651772A
• 公開（公告）日: 2021-11-16
• 發明（設計）人: 彭磊;羅驥;潘呈恭;黃雄鳩;何偉;張洪蘭
• 申請（專利權）人: 重慶三圣實業股份有限公司
• 主分類號: C07D295/088
• 分類號: C07D295/088
• 代理公司: 重慶飛思明珠專利代理事務所(普通合伙) 50228
• 代理人: 龔端

一種鹽酸氯哌丁的制備方法，將式(Ⅵ)和式(Ⅲ)置于溶劑或無溶劑，經過縮合或醚化反應，分離得到1?[2?[(4?氯?α苯基芐基)氧]乙基]哌啶(Ⅱ)；1?[2?[(4?氯?α苯基芐基)氧]乙基]哌啶在溶劑中與氯化氫或鹽酸成鹽得到鹽酸氯哌丁。本發明工藝條件溫和，操作方便、簡單，適用于大規模工業化生產，生產得到的目標產品純度達到99.7％以上，且單個雜質小于0.1％。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別涉及一種鹽酸氯哌丁的制備方法。

背景技術

鹽酸氯哌丁化學名為1-[2-[(4-氯-α苯基芐基)氧]乙基]哌啶鹽酸鹽，主要用于抑制咳嗽中樞而鎮咳，也有微弱的抗組胺作用，無依賴性及耐受性。鹽酸氯哌丁是由日本田邊三菱制藥株式會社研制，1965年5月10日開始在日本上市，我國從上世紀70年代開始生產使用。

鹽酸氯哌丁報道的合成路線很少，專利CN104327014B報道以4-氯二苯基甲醇為原料，先與2-氯乙醇在濃硫酸的催化下反應得到4-氯二苯基氯乙基醚，然后在與哌啶在縛酸劑的作用下發生縮合反應到1-[2-[(4-氯-α苯基芐基)氧]乙基]哌啶(Ⅱ)，合成路線如下：

該路線需要兩步反應才能夠制備得到化合物Ⅱ，為直線式合成法。這種合成方法的缺陷是總收率偏低，不如匯聚式合成法收率高，且2-氯乙醇與2-氯乙醇在濃硫酸的作用下也可以發生醚化反應，導致氯乙醇的利用率降低，同時增加了副產物2-氯乙醚，2-氯乙醚與哌啶也可以發生反應生成副產物，導致目標產物收率降低、雜質增加，分離純化困難，需要多次精制才能制得符合質量要求的產品，增加企業生產成本。

因此，如何設計一種簡單、高效的鹽酸氯哌丁的制備方法，是本領域技術人員亟待解決的問題。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種鹽酸氯哌丁的制備方法，其工藝條件溫和，操作方便、簡單，適用于大規模工業化生產，生產得到的目標產品純度達到99.7％以上，且單個雜質小于0.1％。

本發明的技術方案是：一種鹽酸氯哌丁的制備方法，包括以下步驟：

1)取化合物Ⅳ和化合物Ⅲ，加入第一溶劑和縛酸劑進行縮合反應，或加入第二溶劑和醚化試劑進行醚化反應，至反應結束，分離得到化合物Ⅱ；

2)化合物Ⅱ溶于第二溶劑中，加入HCl，成鹽得到鹽酸氯哌?。?/p>

所述化合物Ⅳ的結構式為其中，R₁為羥基、鹵素或磺酸酯，所述化合物Ⅲ的結構式為R₂為羥基、鹵素或磺酸酯，所述化合物Ⅱ的結構式為

也即，本發明的合成方程通式為：

其中，第一類合成方程式為：

第二類合成方程式為：

第三類合成方程式為：

進一步的，步驟1)化合物Ⅳ和化合物Ⅲ的摩爾比為1:0.8～10，所述第一溶劑和第二溶劑為非質子溶劑。

優選的，步驟1)所述第一溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氫呋喃的任一種或幾種混合。

優選的，步驟1)所述縛酸劑為碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺的任一種或幾種混合，縮合反應溫度為-20～150℃，醚化反應時間為1～72h，更優選的，縮合反應溫度為10～100℃，縮合反應時間為1～16h。

優選的，步驟1)所述第二溶劑為甲苯、正庚烷、正己烷、環己烷的任一種或幾種混合。