[發(fā)明專利]鐵死亡模型構(gòu)建方法與應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111101096.7
• 申請日: 2021-09-18
• 公開（公告）號: CN113782090A
• 公開（公告）日: 2021-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王芬;肖士郎;劉曉明;袁玲芝
• 申請（專利權(quán)）人: 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院
• 主分類號: G16B20/20
• 分類號: G16B20/20;G16H50/30;G16H50/70
• 代理公司: 長沙軒榮專利代理有限公司 43235
• 代理人: 李崇章

本發(fā)明屬于人工智能技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域，具體涉及鐵死亡模型構(gòu)建方法與應(yīng)用。具體包括：采用現(xiàn)有基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫和鐵死亡調(diào)控分子，篩選出多個表達(dá)水平變化大的鐵死亡調(diào)控分子，采用共識聚類方法將胃癌進(jìn)行分型；將胃癌亞型之間進(jìn)行基因表達(dá)差異分析，獲得差異表達(dá)基因；采用單基因Cox回歸分析從差異表達(dá)基因中篩選出生存預(yù)后相關(guān)差異基因及其回歸系數(shù)，獲取待分析患者的生存相關(guān)差異基因i，統(tǒng)計生存相關(guān)差異基因i的表達(dá)量Exp_i，并根據(jù)生存相關(guān)差異基因i對應(yīng)的回歸系數(shù)beta_i，構(gòu)建鐵死亡模型為：鐵死亡分?jǐn)?shù)＝∑_ibeta_i*Exp_i。該鐵死亡評分能很好的預(yù)測胃癌患者的生存預(yù)后、化療藥物敏感性及免疫治療療效。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于人工智能技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域，具體涉及鐵死亡模型構(gòu)建方法，所述鐵死亡模型用用預(yù)測胃癌患者的生存預(yù)后、化療藥物敏感性及免疫治療療效。

背景技術(shù)

胃癌是全球排名前10位的惡性腫瘤，每年有超過100萬新診斷病例。由于診斷和治療的不及時，胃癌是第三大最常見癌癥死亡原因，每年約有78000 胃癌患者死亡。特別對于胃癌晚期及發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，無論其接受何種治療，5年總生存率僅5％，中位生存期不到1年。并且由于腫瘤細(xì)胞的遺傳高度異質(zhì)性以及腫瘤微環(huán)境的動態(tài)變化，胃癌患者對化療藥物的敏感性也存在明顯的差異，因此如何對胃癌患者實現(xiàn)精準(zhǔn)治療已經(jīng)成為研究的熱點。

目前仍僅有三種生物標(biāo)志物被證明可以預(yù)測胃癌患者靶向治療的治療反應(yīng)：HER2陽性患者對曲妥珠單抗敏感、處于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)狀態(tài)或 PD-L1高度表達(dá)患者對帕博利珠單抗敏感。因此，鑒定新的生物標(biāo)志物來預(yù)測胃癌患者的個體預(yù)后及治療反應(yīng)具有重要的臨床意義。目前大量研究已表明鐵死亡參與了胃癌多種生物學(xué)行為，如增殖、轉(zhuǎn)移、細(xì)胞干性，藥物敏感性。鐵死亡是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，受到多種分子的調(diào)控，而調(diào)控分子之間也存在著相互作用。因此，鐵死亡調(diào)控分子表達(dá)模式的差異決定了不同腫瘤組織的鐵死亡狀態(tài)，進(jìn)而造成了腫瘤生物學(xué)行為的差異。但是目前并沒有任何研究利用鐵死亡調(diào)控分子的相關(guān)信息用于對胃癌治療進(jìn)行預(yù)測。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，針對上述問題，本發(fā)明根據(jù)鐵死亡調(diào)控分子表達(dá)模式對胃癌患者進(jìn)行分型，并依靠鐵死亡亞型建立生物學(xué)標(biāo)志物：鐵死亡評分，用于預(yù)測胃癌患者的生存預(yù)后及對化療藥物敏感性。

基于上述目的，本發(fā)明提供了一種鐵死亡模型構(gòu)建方法，所述構(gòu)建方法具體包括：

獲取多個胃癌隊列的基因表達(dá)芯片數(shù)據(jù)并進(jìn)行預(yù)處理后進(jìn)行合并，獲得合并隊列數(shù)據(jù)；并從所述合并隊列數(shù)據(jù)中篩選出多個表達(dá)水平變化大的鐵死亡調(diào)控分子；

根據(jù)篩選出來的鐵死亡調(diào)控分子的表達(dá)量，采用共識聚類方法將胃癌隊列分成3種胃癌亞型；

將胃癌隊列中的胃癌亞型之間進(jìn)行基因表達(dá)差異分析，獲得差異表達(dá)基因；

采用單基因Cox回歸分析從所述差異表達(dá)基因中篩選出生存預(yù)后相關(guān)差異基因數(shù)據(jù)庫，所述生存預(yù)后相關(guān)差異基因數(shù)據(jù)庫包括生存預(yù)后相關(guān)差異基因及其回歸系數(shù)；

獲取待分析患者的生存相關(guān)差異基因i，統(tǒng)計所述生存相關(guān)差異基因i的表達(dá)量，并根據(jù)所述生存預(yù)后相關(guān)差異基因數(shù)據(jù)庫中生存相關(guān)差異基因i對應(yīng)的回歸系數(shù)beta_i，構(gòu)建鐵死亡模型為：

鐵死亡分?jǐn)?shù)＝∑_ibeta_i*Exp_i。

進(jìn)一步的，所述獲取多個胃癌隊列的基因表達(dá)芯片數(shù)據(jù)并進(jìn)行預(yù)處理后進(jìn)行合并步驟中的預(yù)處理具體包括：

將獲取的多個胃癌隊列基因表達(dá)芯片數(shù)據(jù)利用“affy”(R包)的背景調(diào)整及分?jǐn)?shù)歸一化進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，并通過“sva”(R包)的“combat”算法去除隊列之間的批次效應(yīng)。