[發明專利]一組IL-23單克隆抗體及其醫藥用途

有效

• 申請號: 202111096998.6
• 申請日: 2021-09-18
• 公開（公告）號: CN113698480B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 孫鍇;邱均專;孫自勇;李忠良;陳均勇;儲成亮;孫鍵;王振生;區日山
• 申請（專利權）人: 東大生物技術（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07K16/24
• 分類號: C07K16/24;A61K39/395;A61K47/68;A61K51/10;A61K49/00;A61P37/02
• 代理公司: 蘇州市方略專利代理事務所(普通合伙) 32267
• 代理人: 朱智杰

本發明屬于免疫治療和分子免疫學領域；具體涉及抗IL?23的單克隆抗體及其醫藥用途。本發明通過雜交瘤技術獲得了阻斷IL?23功能的單克隆抗體，并成功地對其進行了人源化改造。所述抗體在制備應用于調節IL?23的作用、水平以及機體免疫力的相關藥物，尤其是治療自身免疫疾病相關藥物方面具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明屬于免疫治療和分子免疫學領域，涉及IL-23抗體及其用途，具體地，本發明涉及IL-23的單克隆抗體。

技術背景

白介素23(interleukin-23,IL-23)是IL-12細胞因子家族成員，由IL-23A(p19)和IL-12B (p40)兩個亞基組成的異源二聚體(Oppmann B,et al.,(2000)Immunity,13:715-25)。IL-23主要由活化的巨噬細胞和樹突狀細胞產生，也可由非免疫細胞，如角質形成細胞和滑膜細胞分泌。IL-23被異源二聚體受體蛋白復合物識別，該復合物由IL-23R和IL-12Rβ2蛋白組成，分別結合p19和p40亞基(Parham C,et al.,(2002)J Immunol.,168:5699-708)。

IL-23受體的信號轉導由JAK家族成員介導；JAK2與IL-23R結合，tyrk2與IL-12β結合(Vignali DAA,et al.,(2012)Nat Immunol.,13:722-8)。IL-23受體存在于多種細胞表面，能夠促進巨噬細胞和樹突狀細胞自分泌IL-23，并通過刺激TNF和IL-1β的分泌增強巨噬細胞中CD40的表達(Cua DJ,et al.,(2003)Nature,421:744-8)，誘導樹突狀細胞抗原呈遞(Belladonna ML,et al.,(2002)J Immunol.,168:5448-544)。IL-23除了影響初始T細胞分化為 Th-17外，還在Th-17的激活中發揮重要作用(Yang XO,et al.,(2007)J Biol Chem.,282:9358- 63；Stritesky GL,et al.,(2008)J Immunol.,181:5948-55)。

IL-23是參與機體免疫調控的重要細胞因子。體內IL-23水平的失調會造成免疫功能紊亂，導致自身免疫疾病，如牛皮癬(Lee,et al.,(2004)J Exp Med.,199:125-30)，克隆恩病 (Neurath,et al.,(2007)Nat Med.,13:26-8)，多發性硬化(Cau,et al.,(2003)Nautre, 421:744-48),炎癥性腸道疾病(Aden K,et al.,(2016)Cell Rep.,16:2208-18)。臨床試驗數據表明，針對IL-23的抗體可有效改善銀屑病和克隆恩病臨床癥狀，顯著改善患者的病情 (Paul C,et al.,(2014)Br J Dermatol.,170:425-34；Machado A,et al.,(2018)BioDrugs.,32:119- 28)。因此，研發高效的IL-23中和抗體將具有重要的社會價值和廣闊的市場前景。

發明內容

為解決上述問題，本發明采用雜交瘤技術獲得了IL-23單克隆抗體，并成功對其進行了人源化改造。該抗體在制備應用于阻斷或調節IL-23水平、以及治療自身免疫疾病的相關藥物方面有巨大的應用前景。

本發明提供的鼠源或人源化IL-23抗體或功能性片段，包括了重鏈序列和輕鏈序列。重鏈可變區、輕鏈可變區的氨基酸序列分為SEQ ID NO：1、2。重鏈CDR1、CDR2、CDR3氨基酸序列分別為SEQ ID NO：3、4、5，輕鏈CDR1、CDR2、CDR3氨基酸序列分別為SEQ ID NO：6、7、8。

進一步，抗人IL-23抗體或片段經過改造后，成為人源化抗體。

分離的核酸分子：編碼上述的抗體或功能性片段。

抗人IL-23人源化抗體重鏈可變區氨基酸序列為SEQ ID NO：9、10，輕鏈可變區氨基酸序列為SEQ ID NO：11、12、13。