[發(fā)明專利]4-烷基-5-雜芳基-3H-1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)異構(gòu)體

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111092175.6
• 申請日: 2019-09-17
• 公開（公告）號: CN113694068A
• 公開（公告）日: 2021-11-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 博米·弗拉姆羅茲
• 申請（專利權(quán)）人: ST知識產(chǎn)權(quán)控股公司
• 主分類號: A61K31/497
• 分類號: A61K31/497;C07D409/04;A61P1/02;A61P17/00;A61P1/00;C07D307/62
• 代理公司: 北京東方億思知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11258
• 代理人: 張兵兵

本申請涉及4?烷基?5?雜芳基?3H?1,2?二硫雜環(huán)戊烯?3?硫酮的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)異構(gòu)體。本公開尤其提供4?烷基?5?雜芳基?3H?1,2?二硫雜環(huán)戊烯?3?硫酮的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)異構(gòu)體、其中單個旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式是通過穩(wěn)定化獲得的此類異構(gòu)體的復(fù)合物和包含過量單個旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)過量)作為穩(wěn)定化復(fù)合物的組合物。本公開還涉及制造和使用以下的方法：此類旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體和復(fù)合物，包括用此類旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或其復(fù)合物治療人或動物患者的方法，例如以預(yù)防、治療或減輕諸如粘膜炎的多種病癥的癥狀和/或出于醫(yī)學(xué)目的提供針對多種器官和組織的氧化損害的保護。

本申請是申請人ST知識產(chǎn)權(quán)控股公司于2019年9月17日提交的申請?zhí)枮?01980076028.4的中國專利申請的分案申請。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求于2018年9月18日提交的美國臨時申請第62/732,867號的權(quán)益，該美國臨時申請的實體，包括它的說明書、權(quán)利要求和附圖，以引用方式明確并入本文中。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開尤其涉及4-烷基-5-雜芳基-3H-1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮(4-alkyl-5-heteroaryl-3H-l,2-dithiole-3-thiones)的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)異構(gòu)體、其中單個旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式是通過穩(wěn)定化獲得的此類異構(gòu)體的復(fù)合物和包含過量單個旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)過量)作為穩(wěn)定化的復(fù)合物的組合物。本公開還涉及制造和使用以下的方法：此類旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體；其中單個旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體是通過穩(wěn)定化獲得且以旋轉(zhuǎn)異構(gòu)過量存在的復(fù)合物；包含旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或其復(fù)合物的組合物(包括旋轉(zhuǎn)異構(gòu)藥物組合物)；通過使用此類旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或其復(fù)合物調(diào)控人氧化保護基因的功能的方法；和用此類旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或其復(fù)合物治療人或動物患者的方法(例如以預(yù)防、治療或減輕諸如粘膜炎的多種病癥的癥狀，和/或出于醫(yī)學(xué)目的提供針對多種器官和組織的氧化損害的保護)。

本文的公開涉及新藥物制劑、組合物和療法，所述新藥物制劑、組合物和療法包含富含可在復(fù)合物中穩(wěn)定化的單個旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮(也稱為奧替普拉(oltipraz))旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的群體。

附圖說明

圖1奧替普拉(4-烷基-5--(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮)。

圖2繪示以它的兩個環(huán)幾乎彼此正交的構(gòu)型顯示的奧替普拉。

圖3繪示奧替普拉類似物，其中α二硫醇硫原子經(jīng)碳原子取代。

圖4A繪示奧替普拉的正(+)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。

圖4B繪示奧替普拉的負(fù)(-)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。

圖5繪示奧替普拉的羥基馬來酸酐復(fù)合物。

圖2-5中的原子顯示為圓(球)，用“H”標(biāo)記氫，用“S”標(biāo)記硫，用“N”標(biāo)記氮，或用“O”標(biāo)記氧。碳原子顯示為未經(jīng)標(biāo)記的圓(球)。

具體實施方式

已公開呈結(jié)晶和無定形形式的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮，也稱為奧替普拉。奧替普拉已描述為具有多種性質(zhì)，例如作為控制血吸蟲病的抗微生物化合物，作為抗腫瘤劑，作為化學(xué)保護劑，和作為幫助控制化學(xué)輻射誘發(fā)的粘膜炎的化合物。

已描述化學(xué)保護和粘膜炎控制效應(yīng)的作用機制是通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子、核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2(Nrf2)保護基因。由活性氧物質(zhì)(ROS)激活的Nrf2似乎是氧化應(yīng)激基因調(diào)控的關(guān)鍵調(diào)控劑。Nrf2是bZIP蛋白的Cap’n’Collar家族的成員。在正常條件下，Nrf2結(jié)合到它的抑制劑，即細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白Keap1，該抑制劑通過促進它的蛋白酶體降解來抑制Nrf2。在通過抗氧化劑處理后，Nrf2從Keap1釋放且它起始超過2000種抗氧化劑基因的上調(diào)。