[發明專利]一類Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物及其制備與應用

有效

• 申請號: 202111091509.8
• 申請日: 2021-09-16
• 公開（公告）號: CN113816953B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: 杜金志;張堯君;段奇佳;童其松;李佳賢;王均
• 申請（專利權）人: 華南理工大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 陳智英

本發明屬于醫藥的技術領域，公開了一類Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物及其制備與應用。所述Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物為以下結構中一種。方法：由瑞喹莫德R848與酰氯化合物反應得到，酰氯化合物含有酸酐、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。本發明的Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物用于制備Toll樣受體7/8激動劑和抗癌藥物，瑞喹莫德衍生物通過鍵合的方式制備抗癌藥物。本發明的瑞喹莫德衍生物不僅保持了原有的藥物活性，并且其高活性反應基團有利于瑞喹莫德的鍵合及易于遞送至腫瘤部位，改善了瑞喹莫德的不良藥代動力學，提高了生物利用度。

技術領域

本發明屬于醫學材料的技術領域，具體涉及一類Toll樣受體激動劑衍生物及其制備與應用。

背景技術

瑞喹莫德(Resiquimod，R848)作為小分子激動劑，可以有效激活作為先天免疫和適應性免疫強效激活因子的內體Toll樣受體(endosomal toll-like receptor，TLRs)7和8。TLR7/8受體的激活在相關研究中具有誘導巨噬細胞極化為M1表型巨噬細胞，并將TAMs從促腫瘤生長的M2表型重新極化為抗腫瘤生長的M1表型，促進有效的抗腫瘤免疫應答的能力。事實上，一些小分子TLR7/8激動劑正在進行臨床前研究或已經得到臨床批準(如咪喹莫特)。然而該類激動劑水溶性較差致使生物利用度低，單次給藥難以達到理想藥效，而劑量限制和停藥后的不良反應阻礙了反復全身給藥，限制了在臨床上的應用。

本發明針對瑞喹莫德的不理想藥動學性質，提供了一種R848衍生物，該衍生物具有高活性反應基團，能夠實現R848的鍵合，優化R848遞送改善生物利用度。本發明通過引入可在生理條件下易水解的共價鍵進行藥物結構修飾，實現改善循環，靶向特定生理條件釋放的結果。同時本發明的R848衍生物并未因引入高活性反應基團而喪失了R848原有的藥物活性。

發明內容

為了克服現有技術的缺點和不足，本發明的目的在于提供一類Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物及其制備方法。本發明的衍生物不僅保持了原有的藥物活性，并且引入的高活性反應基團有利于R848的鍵合及遞送，具有極化及活化巨噬細胞的功能。

本發明的另一目的在于提供上述瑞喹莫德衍生物的應用。本發明的衍生物用作TLR7/8激動劑即Toll樣受體7和8激動劑。本發明的衍生物還可以用于制備抗癌藥物。

本發明的目的通過以下技術方案實現：

一類Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物，為以下結構中一種：

所述Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物的制備方法，包括以下步驟：由R848與酰氯化合物反應得到；

所述酰氯化合物為

所述反應以有機溶劑為反應介質，所述有機溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃中一種以上。

所述反應在催化劑的作用下進行，所述催化劑為三乙胺。

所述R848與酰氯化合物的摩爾比為1∶(1.5～6)；

所述反應的溫度為室溫，反應的時間為4～48h。

反應完成后，進行純化，所述純化是指柱層析分離純化。

各原料先在低溫的條件下混勻，然后在室溫條件下反應。

所述酰氯化合物通過以下方法制備得到：

當酰氯化合物為時，采用二氯亞砜或草酰氯活化3-(4-甲基-2，5-二氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)丙酸(CDM)中羧基得到；所述活化還加入了三乙胺；

CDM：

所述二氯亞砜或草酰氯與CDM的摩爾比為(5～15)∶1；