[發明專利]一類Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物及其制備與應用

有效

• 申請號: 202111091509.8
• 申請日: 2021-09-16
• 公開（公告）號: CN113816953B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: 杜金志;張堯君;段奇佳;童其松;李佳賢;王均
• 申請（專利權）人: 華南理工大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 陳智英

1.一類Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物，其特征在于：以下結構中一種：

2.根據權利要求1所述Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：由瑞喹莫德R848與酰氯化合物反應得到；

所述酰氯化合物為

3.根據權利要求2所述Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物的制備方法，其特征在于：所述反應以有機溶劑為反應介質，所述有機溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃中一種以上；

所述反應在催化劑的作用下進行，所述催化劑為三乙胺；

所述R848與酰氯化合物的摩爾比為1∶(1.5～6)；

所述反應的溫度為室溫，反應的時間為4～48h；

反應完成后，進行純化；

瑞喹莫德R848與酰氯化合物先在低溫的條件下混勻，然后在室溫條件下反應。

4.根據權利要求2所述Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物的制備方法，其特征在于：

當酰氯化合物為時，

所述酰氯化合物通過以下方法制備得到：采用二氯亞砜或草酰氯活化CDM中羧基得到；所述活化還加入了三乙胺；

CDM：

所述二氯亞砜或草酰氯與CDM的摩爾比為(5～15)∶1；

所述活化在有機溶劑中進行，有機溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃中一種以上；活化前各原料先在冰浴條件下混勻，再在室溫下反應，反應的時間為4～48h。

5.根據權利要求2所述Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物的制備方法，其特征在于：當酰氯化合物為時，

所述酰氯化合物通過以下方法得到：采用丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯與二元醇中一端羥基反應，獲得含有丙烯酸酯基的化合物；然后采用三光氣活化含有丙烯酸酯基的化合物中羥基，獲得酰氯化合物；

所述二元醇為2-羥乙基二硫化物或三縮四乙二醇；

所述含有丙烯酸酯基的化合物與三光氣的摩爾比為(2～4.5)∶1。

6.根據權利要求5所述Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物的制備方法，其特征在于：采用丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯與二元醇中一端羥基反應，其中所述反應在有機溶劑中進行，有機溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃中一種以上；所述反應還需加入對苯二酚和三乙胺；各原料先在冰浴條件下混勻，再在室溫下反應，反應的時間為10～48h；

所述丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯采用有機溶劑稀釋后通過滴加的方式加入，在冰浴條件下滴加10min～1h；

采用三光氣活化含有丙烯酸酯基的化合物中羥基，其中，所述活化在有機溶劑中進行，有機溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃中一種以上；各原料先在冰浴條件下混合，然后室溫下反應30min～1h；活化完后產物采用油泵抽干待用；活化時所采用的催化劑為N，N-二甲基甲酰胺或4-二甲氨基吡啶。

7.根據權利要求1所述Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物的應用，其特征在于：所述Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物用于制備抗癌藥物，所述Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物通過鍵合的方式制備抗癌藥物。

8.根據權利要求7所述的應用，其特征在于：所述抗癌藥物為易于將R848遞送至腫瘤部位的抗癌藥物。

9.一種抗癌藥物，其特征在于：包括權利要求1所述Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物中一種以上，所述Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物通過鍵合的方式制備抗癌藥物。

10.一種Toll樣受體7和8激動劑，其特征在于：包括權利要求1所述Toll樣受體激動劑瑞喹莫德衍生物中一種以上。