[發(fā)明專利]一種3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202111090762.1
• 申請日: 2021-09-17
• 公開（公告）號: CN113735714A
• 公開（公告）日: 2021-12-03
• 發(fā)明（設計）人: 沈建偉
• 申請（專利權）人: 蘇州敬業(yè)醫(yī)藥化工有限公司
• 主分類號: C07C209/34
• 分類號: C07C209/34;C07C211/38;C07C209/68
• 代理公司: 蘇州曼博專利代理事務所(普通合伙) 32436
• 代理人: 宋俊華

本發(fā)明公開了一種3，5?二甲基金剛烷胺鹽酸鹽的制備方法，將1?硝基?3，5?二甲基金剛烷加入第一溶劑中，并在催化劑存在下進行氫化反應，氫化物料經脫溶后加水采用水蒸汽蒸餾，蒸餾液用第二溶劑萃取后加入鹽酸共沸脫水后結晶分離得3，5?二甲基金剛烷胺鹽酸鹽。本發(fā)明方法原料便宜易得，反應條件溫和，產率高，產品質量好，易于實現工業(yè)化生產。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽，化學名為3，5-二甲基三環(huán)[3，3，1，13，7]癸-1-胺鹽酸鹽。其CAS號為[41100-52-1]，結構式為：

金剛烷胺鹽酸鹽，由德國Merz公司研發(fā)的一種優(yōu)良的癡呆癥治療藥物。本品是一種電壓依賴性、中等程度親和力的非競爭性N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導致的神經元損傷。金剛烷胺鹽酸鹽不僅對輕度阿爾茲海默病(AD)有效，與乙酰膽堿酯酶抑制劑合用可顯著增加療效，是可用于治療癡呆癥(特別是AD)的神經保護類藥物。

有關金剛烷胺鹽酸鹽的合成已有報道。主要有以下幾種方法:

溴化物合成法

中國發(fā)明專利CN103965058 A、世界專利WO2010067252 A1采用1-溴-3，5-二甲基金剛烷為原料，先在乙腈和濃硫酸存在下進行乙酰胺基化反應，后堿性水解得到1-氨基-3，5-二甲基金剛烷，再成鹽后精制得產品。該法使用大量濃硫酸，環(huán)境污染嚴重；堿性高溫水解，反應條件苛刻，且步驟較多，工業(yè)化難度較大。

金剛烷直接合成法

文獻安徽醫(yī)藥2013，1，17(1)報道了以1，3-二甲基金剛烷為原料，直接在乙腈、濃硫酸和叔丁醇存在下進行Ritter反應乙酰胺基化，后堿性水解得到1-氨基-3，5-二甲基金剛烷，再成鹽后精制得產品。該法省略了溴化步驟，但仍需用大量濃硫酸，環(huán)境污染嚴重；堿性高溫水解，反應條件苛刻，工業(yè)化難度較大。

硝化氫化法

文獻中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2009，1，40(4)報道了采用1，3-二甲基金剛烷為原料，經硝化，Pd/C催化氫化而得1-氨基-3，5-二甲基金剛烷，再成鹽后精制得產品。該法使用昂貴的貴金屬催化劑，生產成本高，且該法合成的產品產品含量僅為98％，難以達到藥品生產要求。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽的制備方法，該方法原料便宜易得，反應條件溫和，產率高，產品質量好，易于實現工業(yè)化生產。

為實現上述目的，本發(fā)明的技術方案是設計一種3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽的制備方法，將1-硝基-3，5-二甲基金剛烷加入第一溶劑中，并在催化劑存在下進行氫化反應，氫化物料經脫溶后加水采用水蒸汽蒸餾，蒸餾液用第二溶劑萃取后加入鹽酸共沸脫水后結晶分離得3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽。具體包括以下步驟：

(1)1-硝基-3，5-二甲基金剛烷(結構式Ⅱ)溶解在第一溶劑中，并在催化劑存在下進行氫化反應。氫化物料經脫溶后加水采用水蒸汽蒸餾的方法得到純度很高的3，5-二甲基金剛烷胺(結構式Ⅲ)。

(2)上步水液用第二溶劑萃取后加入鹽酸共沸脫水后結晶分離得高純度的產品3，5-金剛烷胺鹽酸鹽(結構式Ⅰ)。

優(yōu)選的，所述第一溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述催化劑為鋁鎳鐵、鋁鎳鋅、鋁鎳銅、鋁鎳鈷、鋁鎳鉬中的一種或多種。