[發明專利]TRIM11抑制劑和二甲雙胍的組合物在治療肝細胞癌中的應用

在審

• 申請號: 202111083807.2
• 申請日: 2021-09-14
• 公開（公告）號: CN113908280A
• 公開（公告）日: 2022-01-11
• 發明（設計）人: 陳亮;朱燕
• 申請（專利權）人: 深圳先進技術研究院;中國科學院深圳理工大學（籌）
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/155;A61K31/7088;A61P1/16;A61P35/00
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈;李玉娜

本發明公開了TRIM11抑制劑和二甲雙胍的組合物在制備預防或治療肝細胞癌藥物中的應用，更具體地公開了TRIM11基因表達抑制劑和/或TRIM11蛋白活性抑制劑和二甲雙胍的組合物在制備預防或治療肝細胞癌藥物中的應用。本發明通過TRIM11基因表達抑制劑或TRIM11蛋白活性抑制劑敲低TRIM11表達，并協同二甲雙胍治療肝細胞癌，解決當前二甲雙胍治療和TRIM11基因沉默表達治療肝細胞癌的局限性，二甲雙胍治療和TRIM11抑制劑治療的協同配合使得本發明的抗腫瘤效果更佳。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及TRIM11抑制劑和二甲雙胍的組合物在制備預防或治療肝細胞癌藥物中的應用，更具體地涉及TRIM11基因表達抑制劑和/或TRIM11蛋白活性抑制劑和二甲雙胍的組合物在制備預防或治療肝細胞癌藥物中的應用。

背景技術

肝細胞癌(HCC)是目前全世界最為常見的惡性腫瘤，其致死率在所有癌癥中位居第二。肝細胞癌的臨床預后較差，主要由于其較高的腫瘤細胞增殖潛力、血管侵襲能力、腫瘤轉移能力以及術后復發等。雖然靶向治療等新穎的治療方法發展迅速，但由于對肝細胞癌的發生發展的認知仍較為有限，理解肝細胞癌腫瘤生長和存活的機制對于提高和進一步發展現存的肝細胞癌治療方法至關重要。

腫瘤細胞經常暴露在缺氧和營養匱乏的微環境中。為了平衡細胞內能量的穩態，細胞依賴于一個進化保守的營養和能量感受器，AMP-應答蛋白激酶(AMPK)，該激酶包含催化亞基α，調控亞基β和γ。當發生營養缺乏后，AMP可以直接與調控亞基相結合，通過其上游的激酶LKB1或CaMKKβ，磷酸化α亞基的172位蘇氨酸，從而磷酸化與活化AMPK。然后，活化的AMPK通過磷酸化自噬啟動激酶，ULK1，來誘導并促進自噬的發生。另外，AMPK信號的激活在腫瘤抑制中發揮關鍵作用，它主要通過誘導自噬從而誘導細胞死亡。AMPK失活或功能失調與腫瘤發生和發展相關。已在多種人類癌癥包括肝細胞癌中檢測到AMPK活性的降低，然而肝細胞癌中AMPK活性的失調以及AMPK調控亞基的選擇性調控，其潛在的分子機制仍不清楚。

二甲雙胍(Metformin)是目前治療二型糖尿病的一線藥物。有研究表明，二甲雙胍可以誘導細胞周期阻滯并促進細胞死亡。另外，二甲雙胍可以以直接或間接依賴于AMP活化蛋白激酶(AMPK)的方式，通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶點(mTOR)激活自噬。有研究表明，二甲雙胍可以通過活化自噬用于治療多種癌癥包括黑色素瘤和淋巴瘤。在治療癌癥時，高劑量二甲雙胍的活性要遠大于低劑量二甲雙胍的活性，高劑量二甲雙胍在生物體內容易累積中毒，如乳酸中毒、胃腸道反應等。

三結構域蛋白(Tripartite MotifProtein,TRIM)家族是保守的蛋白質家族。TRIM蛋白參與細胞凋亡、對細胞周期調控和細胞對病毒的應答等生命過程。TRIM蛋白家族與腫瘤的研究越來越受到。有研究發現，TRIM11通過調控結腸癌中蛋白質質量控制促進腫瘤的發生發展。另外，TRIM11在多種腫瘤組織中表達顯著上調，TRIM11表達水平升高與較差的臨床預后相關。然而，TRIM11如何在代謝應激壓力下，尤其是在肝細胞癌中，調控細胞存活和腫瘤發展的機制仍不清楚。

發明內容

為了解決現有技術中的不足，本發明的目的是提供TRIM11抑制劑和二甲雙胍的組合物在制備預防或治療肝細胞癌藥物中的應用。具體技術方案如下：

本發明第一方面提供TRIM11抑制劑和二甲雙胍的組合物在制備預防或治療肝細胞癌藥物中的應用；

所述TRIM11抑制劑選自TRIM11基因表達抑制劑和/或TRIM11蛋白活性抑制劑。

TRIM11基因表達抑制劑和/或TRIM11蛋白活性抑制劑敲低TRIM11表達，抑制AMPK的降解，從而增強AMPK的活性。AMPK進一步直接或間接抑制其下游的哺乳類動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)來影響細胞代謝過程。