[發明專利]蟾毒配基類成分的降解物的制備方法和應用

在審

• 申請號: 202111048314.5
• 申請日: 2021-09-08
• 公開（公告）號: CN113876783A
• 公開（公告）日: 2022-01-04
• 發明（設計）人: 李娟;郭英球;時貞平
• 申請（專利權）人: 長沙歐邦生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/585
• 分類號: A61K31/585;A61P35/00;A61P15/14;C07J71/00;C07J19/00
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 盧宏

本發明公開了蟾毒配基類成分的降解物在制備治療乳腺癌藥物中的應用。通過華蟾酥毒基、華蟾毒它靈和蟾毒它靈，及其降解產物去乙酰基華蟾毒精、去乙?；A蟾毒它靈和去乙?；付舅`體外對人乳腺癌MCF?7細胞抗腫瘤和對人乳腺上皮MCF?10A細胞毒性的實驗比較，發現去乙?；A蟾毒精、去乙?；A蟾毒它靈和去乙?；付舅`不僅具有顯著的抗腫瘤活性，而且可有效降低對正常乳腺上皮細胞的毒性，與降解前體物質比較，抗腫瘤作用更安全，有望成為蟾酥抗癌作用的關鍵物質被開發成抗乳腺癌藥物。

技術領域

本發明涉及一種治療乳腺癌的蟾毒配基類成分的降解物的制備方法和應用。

背景技術

乳腺癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤之一，其發病率位于腫瘤發病率的第六位，位居女性腫瘤發病率首位，近年來乳腺癌發病率逐年上升，且趨于年輕化，據2018年國家癌癥研究機構(IARC)調查的最新數據顯示，乳腺癌在全球女性癌癥中的發病率為24.2％，位居女性癌癥的首位，其中52.9％發生在發展中國家。在我國，每年有30萬余女性被診斷出乳腺癌，在東部沿海城市及發達地區，乳腺癌的發病率上升尤其明顯?，F代醫學研究表明，乳腺癌發病機制復雜，涉及遺傳因素、基因突變、機體免疫功能下降、神經功能異常等多種病因，機制不清且十分復雜。目前，臨床上治療乳腺癌多以手術為主，輔助以放化療、內分泌治療和生物免疫治療以及中醫藥個體化綜合治療。常用臨床治療藥物有化療藥蒽環類、紫杉類和環磷酰胺類，內分泌治療藥物他莫昔芬，HER-2靶向藥物曲妥珠單抗、拉帕替尼等，這些藥物除具有顯著的抗腫瘤作用外，同時具有許多不良反應，蒽環類藥物累積劑量超過 300mg/m²時，可引起心臟毒性，使患者心力衰竭的風險隨之增加；內分泌治療藥物可導致患者出現類似更年期綜合征、骨質疏松、藥物性肝損傷等不良反應；曲妥珠單抗不良反應發生率≥5％，主要表現在骨髓抑制、肝腎毒性和神經毒性等方面。因此，進一步研究開發高效、低毒，具有靶向性的抗乳腺癌藥物，具有重要的科學意義和研究價值。

蟾酥為蟾蜍科動物中華大蟾蜍Bufo bufogargarizans Cantor或黑眶蟾蜍Bufomelanostictus Schneider的干燥分泌物。其性溫，味辛，有毒，歸心經，具有解毒、止痛、開竅醒神之功效，用于治療癰疽疔瘡、咽喉腫痛、中暑神昏、痧脹腹痛吐瀉。蟾酥單味藥制成的蟾酥注射液、華蟾素注射液、華蟾素膠囊和華蟾素片，具有良好的抗腫瘤作用，臨床主要用于治療中、晚期腫瘤，尤其對原發性肝癌、肺癌、食管癌和胃癌具有較好的療效，并能增強機體免疫力，減少放化療的毒副反應，加強放化療效果，防止腫瘤治療后復發與轉移，在減輕癌癥患者癥狀和痛苦、提高生存質量、延長壽命等?，F代藥學研究表明，蟾毒配基類成分是蟾酥抗腫瘤的主要藥效物質，2020年版《中國藥典》(一部)中以華蟾酥毒基為參照，采用一測多評法測定藥材中蟾毒靈、華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量，來評價蟾酥藥材質量合格與否。

蟾酥及其制劑不僅對原發性肝癌、肺癌、食管癌和胃癌有治療作用，而且對乳腺癌有顯著的抑制作用，蟾酥注射劑(1.0μg·mL^-1)可顯著抑制人乳腺癌細胞MCF-7和人前列腺癌細胞DU145中細胞周期蛋白-D1(Cyc D1)、mTOR下游底物S6蛋白激酶1(S6K1)和4E-BP1蛋白的表達、降低Rb蛋白磷酸化，抑制mTOR-cyclin D1/Rb通路從而引起細胞G1期阻滯，有效抑制人乳腺癌細胞和人前列腺癌細胞的增殖。但蟾酥相關制劑，尤其是蟾酥注射液和華蟾素注射液，在臨床使用中發現，其主要成分華蟾酥毒基、華蟾毒它靈和蟾毒它靈等成分穩定性差，制劑在儲藏期間易降解，從而影響制劑中華蟾酥毒基、華蟾毒它靈和蟾毒它靈等成分的含量，對該藥物的臨床使用有一定影響。

發明內容

本發明的目的是提供蟾毒配基類成分的降解物的制備方法及其在制備治療乳腺癌的藥物中的應用。

為了解決上述技術問題，本發明的技術方案如下：

蟾毒配基類成分的降解物在制備治療乳腺癌藥物中的應用。