[發明專利]一種擬肽類化合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202111030321.2
• 申請日: 2021-09-03
• 公開（公告）號: CN114456211A
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發明（設計）人: 蔣晟;肖易倍;謝幼華;倪勇;郝海平;張闊軍;廖金標;武倩倩;王天雨;章翔宇
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07F9/572
• 分類號: C07F9/572;C07F9/6558;A61K31/675;A61P31/12
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 劉紅陽

本發明公開了具有如通式如式I所示的擬肽類化合物、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體、其代謝產物、其代謝前體或其前藥；本發明的擬肽類化合物、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體、其代謝產物、其代謝前體或其前藥和藥物組合物應用廣泛，可制備為治療/預防SARS?CoV、HBV、HCV、H1N1、Ebola或SARS?CoV?2病毒感染疾病的藥物，IC₅₀值最優可達到納摩爾濃度級別。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種擬肽類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

SARS-CoV-2是一種高致病性、大規模流行的人畜共患病毒，其感染癥狀從無癥狀疾病到中度和重度肺炎，以及危及生命的并發癥，包括低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、多系統器官衰竭，并最終出現死亡。

和其他冠狀病毒一樣，SARS-Cov-2進入宿主細胞后會被分解釋放出核衣殼和病毒基因組。宿主細胞核糖體將病毒基因組的開放閱讀框架(ORF)1a和ORF1b 分別翻譯成多聚蛋白(polyproteins，PP)pp1a和pp1b，用于編碼16個非結構蛋白(nsps)，而其余的ORF編碼結構蛋白和附屬蛋白。3C樣半胱氨酸蛋白酶 (3CLpro，nsp5，EC 3.4.22.69)和木瓜樣半胱氨酸蛋白酶(PLpro，nsp3， EC3.4.22.46)高度協調，催化PP裂解生成nsp2-16，進而形成復制-轉錄復合體 (RTC)；3CLpro酶活性缺失會導致病毒生命周期停止，因而3CLpro對于病毒的復制和生存至關重要。另外，研究表明3CLpro還可以裂解宿主免疫相關蛋白，比如人先天性免疫分子STING。3CLpro不僅是維持病毒本身復制所必需的，還可以破壞宿主細胞的免疫系統、抑制抗感染免疫應答，造成免疫逃逸。抑制 3CLpro不僅可以有效殺死冠狀病毒還可以減少感染的宿主細胞內免疫失衡。鑒于3CLpro在冠狀病毒的基因復制過程中的重要地位，發展3CLpro抑制劑對冠狀病毒會產生強效的抑制或殺傷效果，這使得3CLpro成為抗病毒化學治療的令人關注的目標。

已報道的3CLpro抑制劑包括肽類抑制劑(參見Kim等(2012)Bioorg.Med.Chem.Lett.22:6952-6956；Thibaut等(2012)Biochem.Pharmacol.83:185-192；Van 等(2014)Antiviral Res.103:17-24；國際專利申請公布號WO 2005/113580；WO 2006/061714；WO 2017/114509；Zhang等(2020)Science 368：409-412；Dai等 (2020)Science368：1331-1335；Qiao等(2021)Science 371：1374-1378；Jacobs 等(2012)J.Med.Chem.56：534-546；AkaJi等(2011)J.Med.Chem.54:7962-7973； Zhang等(2020)J.Med.Chem.63：4562-4578；Hoffman等(2020)J.Med.Chem. 63:12725-12747)和非肽類抑制劑，如雜環酯類(參見Lu等(2006)J.Med.Chem. 49:5154-5161)、吡唑類(參見RamaJayam等(2010)Bioorg.Med.Chem.18: 7849-7854)、靛紅衍生物類(參見Chen等(2005)Bioorg.Med.Chem.Lett.15: 3058-3062；Zhou等(2006)J.Med.Chem.49:3440-3443)以及其他類(參見 CN111233649B、CN111920821A、CN11154442A)。

發明內容

發明目的：本發明的目的是提供一種能抑制3C樣半胱氨酸蛋白酶的擬肽類化合物；本發明的另一目的是提供一種擬肽類化合物的制備方法；本發明的另一目的是提供一種擬肽類化合物作為新的RNA病毒的3C樣半胱氨酸蛋白酶抑制劑的應用；本發明的另一目的是提供一種擬肽類化合物的藥物組合物；本發明的另一目的是提供一種擬肽類化合物、藥物組合物在制備用于治療與RNA病毒的 3C樣半胱氨酸蛋白酶異常有關的疾病的藥物中的應用。