[發(fā)明專(zhuān)利]一種重組高密度脂蛋白-聚酰胺-胺納米復(fù)合物、制法及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111010266.0
• 申請(qǐng)日: 2021-08-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113616602B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王偉;張子瑤;傅聰
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/16
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/16;A61K47/59;A61K47/60;A61K47/62;A61K47/69;A61K31/704;A61K31/4745;A61P35/00;A61P15/14;B82Y5/00;B82Y40/00
• 代理公司: 南京蘇高專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發(fā)明公開(kāi)了一種重組高密度脂蛋白?聚酰胺?胺納米復(fù)合物，所述納米復(fù)合物核心是負(fù)載免疫調(diào)節(jié)劑的重組高密度脂蛋白納米粒，表面是負(fù)載化療藥物的pH敏感修飾聚酰胺?胺納米粒；該納米復(fù)合物可響應(yīng)酸性腫瘤微環(huán)境而釋放表面小粒徑的載藥聚酰胺?胺納米粒而滲透至腫瘤深部，且納米復(fù)合物可以依靠巨噬細(xì)胞清道夫受體遞送免疫調(diào)節(jié)劑改善腫瘤免疫環(huán)境，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤組織的高效滲透，以及化療與免疫治療的聯(lián)合治療；本發(fā)明提供的重組高密度脂蛋白?聚酰胺?胺復(fù)合物具有載體生物相容性好、酸性腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性等特點(diǎn)，可應(yīng)用于癌癥的靶向治療，制備改善腫瘤免疫抑制環(huán)境和抑制腫瘤生長(zhǎng)的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種重組高密度脂蛋白-聚酰胺-胺納米復(fù)合物，以及其制法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

乳腺癌是女性中一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，目前，常見(jiàn)治療手段有化療、放療、手術(shù)切除等。其中阿霉素(Doxorubicin，DOX)是一種常用的乳腺癌化療藥物，但是單獨(dú)的DOX治療效果有限，存在靶向性差、毒副作用大、容易產(chǎn)生耐藥等問(wèn)題。除此之外，免疫治療也是一種廣為研究的治療手段。免疫治療是指激活免疫反應(yīng)，啟動(dòng)自我防御系統(tǒng)，從而破壞腫瘤細(xì)胞的治療手段。免疫治療毒副作用小、作用范圍廣，所以聯(lián)合化療和免疫治療的策略有著很大的研究前景。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor-associated macrophages,TAMs)是腫瘤間質(zhì)的重要成分，受腫瘤微環(huán)境的影響表現(xiàn)出高度的可塑性，在腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成等方面發(fā)揮著重要的作用。TAM是一種主要的腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞類(lèi)型，通常分為兩種不同功能的亞型，即經(jīng)典活化的M1型巨噬細(xì)胞和交替活化的M2型巨噬細(xì)胞。M1可以響應(yīng)細(xì)菌產(chǎn)物和干擾素-γ(IFN-γ)，募集和激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞；M1的一個(gè)重要特征是其可以表達(dá)一氧化氮合酶(iNOS)、活性氧(ROS)和白介素-12(IL-12)，具有典型的抗腫瘤作用，包括直接介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞。M2具有清除碎片、促進(jìn)組織重建和損傷修復(fù)的功能，并且可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，抑制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤血管生成，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。M1和M2型巨噬細(xì)胞均具有高度的可塑性，可在腫瘤微環(huán)境改變或藥物治療干預(yù)下相互轉(zhuǎn)化。隨著TAMs與惡性腫瘤關(guān)系的日益明確，靶向TAMs成為一種新的、有前景的癌癥治療策略。

目前已經(jīng)有很多TAMs相關(guān)的治療策略。其中激活Toll樣受體(TLRs)使TAM由M2型復(fù)極化為M1型而產(chǎn)生抗腫瘤作用的手段有著巨大的研究?jī)?yōu)勢(shì)。利用藥物激動(dòng)TLRs關(guān)鍵在于選擇合適的載體遞送藥物進(jìn)入巨噬細(xì)胞內(nèi)作用于受體上并產(chǎn)生較少副作用。目前，常見(jiàn)載體有脂質(zhì)體、聚合物膠束、自組裝納米粒等載體。但是這些載體靶向能力有限，不能有效靶向TAMs；且這些載體跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑對(duì)于遞送藥物到巨噬細(xì)胞內(nèi)的能力有限，不能高效遞送藥物到細(xì)胞內(nèi)體膜上的TLRs；此外這些載體的免疫反應(yīng)性限制了其在體內(nèi)安全性，也更容易被機(jī)體清除導(dǎo)致藥效發(fā)揮有限。腫瘤組織細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞的密度高，以及滲漏的血管和受損的淋巴循環(huán)導(dǎo)致了較高的組織間質(zhì)流體壓力。這些因素構(gòu)成了生物屏障，并限制了納米載體在腫瘤組織中的滲透。因此，常見(jiàn)的納米載體，如脂質(zhì)體、聚合物膠束等難以滲透進(jìn)入腫瘤組織深處，這也限制了其對(duì)于深處腫瘤的治療效果。所以納米載體能否滲透進(jìn)入腫瘤深部也是影響其遞送藥物能力的關(guān)鍵因素。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在納米粒載體對(duì)于TAMs靶向性和遞藥能力差、納米粒難以滲透腫瘤組織深部的問(wèn)題，以及單獨(dú)治療手段局限性問(wèn)題，提供一種重組高密度脂蛋白-聚酰胺-胺納米復(fù)合物；以及上述納米復(fù)合物的制法及應(yīng)用。