[發明專利]納米粒子載雷帕霉素藥物涂層球囊制備方法

在審

• 申請號: 202111007975.3
• 申請日: 2021-08-30
• 公開（公告）號: CN113813449A
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 孟繁宇
• 申請（專利權）人: 孟繁宇
• 主分類號: A61L29/08
• 分類號: A61L29/08;A61L29/10;A61L29/14;A61L29/16
• 代理公司: 合肥創智銘企知識產權代理事務所(普通合伙) 34231
• 代理人: 張祥

本發明公開了納米粒子載雷帕霉素藥物涂層球囊制備方法，屬于藥品制造技術領域，包載雷帕霉素(RPM)的中空介孔二氧化硅納米粒子(MSNs)，再通過聚乳酸?聚乙醇酸(PLGA)將其包覆在球囊表面。聚乳酸?聚乙醇酸將載有雷帕霉素的介孔二氧化硅納米粒子混入包覆在球囊表面，納米粒子橋聯制備組織相容性優良、可生物降解的、包封效率高，載藥量控制穩定，粒徑小，體外釋放藥物恒定、可在盡量少地影響血流情況下使局部組織內達到并維持藥物有效作用濃度，并能克服載藥基質對血管修復的負性影響，提高雷帕霉素抗動脈內膜增生、抗再狹窄作用。無機納米粒子可與上轉換稀土發光熒光劑復合，稀土內殼層的4f電子在激光照射下可發光，用此來體外模擬球囊于血漿中輸送、擴張，監測血漿中遺留納米粒子濃度，用以前期檢測球囊攜藥穩定性。

技術領域

本發明涉及藥品制造技術領域，具體是納米粒子載雷帕霉素藥物涂層球囊制備方法。

背景技術

目前市售的藥物球囊多為紫杉醇，多項研究表明雷帕霉素抗冠狀動脈內膜增殖效果更佳。把雷帕霉素負載在中空介孔二氧化硅納米粒子上，通過聚乳酸-聚乙醇酸(PLGA)將納米粒子醇化包裹在普通球囊上，在動脈硬化血管部位擴張球囊，將負載有雷帕霉素的納米粒子釋放在血管內皮上，通過納米粒子的滲透性、緩釋性，負載的藥物依次釋放延長了藥物作用的時間，可以提高雷帕霉素抗動脈內膜增生、抗再狹窄作用。

生物降解材料是國內外的研究熱點，其中以聚乳酸(polylactic acid，PLA)、聚乙醇酸(polygly-collic acid，PGA)及其共聚物(poly(1actic acid-glycollic acid)copolymer，PLGA)為代表的聚酯材料以其獨特的降解性能引起了人們的廣泛關注。PLGA兼有PLA和PGA兩種材料的優勢，生物相容性和可降解性好，易被自然界中的多種微生物或動植物體內酶分解代謝，廣泛應用于醫學和藥學領域。在藥物制劑領域，PLGA主要作為制備微球或埋植劑的載體。目前，制備的難點之一是藥物的突釋現象和釋放行為不穩定。曾有國外文獻報道采用D，L 2丙交酯、乙交酯、葡萄糖經熔融縮聚反應制備成星狀聚乳酸2羥基乙酸共聚物(star-poly(lactic acid-glycollic acid)copoly-mer，star-PLGA)，與直鏈聚合物相比，具有空間立體結構，用于微球制劑可降低突釋，使釋放行為穩定。目前國內PLGA的合成尚處于實驗室階段，且無論是無規共聚物(Ran-PLGA)還是交替共聚物(Alt-PLGA)，都為鏈狀結構。本研究通過聚乳酸-聚乙醇酸(PLGA)將載藥納米粒子醇化包裹在普通球囊上，簡化了球囊親水預處理、親水涂層、藥物風干、噴涂的過程，又使藥物承載量增大，均勻，同時在血管內輸送損耗小。再通過球囊在狹窄局部血管擴張，PLGA包裹的載藥納米粒子進入血管內皮組織，最大限度克服載藥聚合物對血管修復的負性影響。

發明內容

本發明的目的在于提供納米粒子載雷帕霉素藥物涂層球囊制備方法，以解決上述背景技術中提出的問題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

納米粒子載雷帕霉素藥物涂層球囊制備方法，其具體包括如下步驟：

步驟一、上轉換熒光劑復合納米粒子：以十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)為模版膠束，正硅酸乙酯(TEOS)環己烷溶液在油水界面(油相在上，水相在下)水解形成MSNs，再用硝酸銨乙醇溶液萃取除掉CTAC即得。可降解的MSNs在模擬生理條件的Krebs溶液中會隨著時間的延長而逐漸從外向內降解，在4d后，MSNs納米粒子消失，降解完全，可降解的MSNs在制備過程中可以通過控制反應時間來控制納米粒子的尺寸，調節TEOS的量或油相的種類來調節孔徑的大小，將上轉換納米粒子熒光劑NaYF4：Yb/Er與制得的中空介孔二氧化硅混合，室溫下攪拌24h；

步驟二、上轉換熒光劑復合納米粒子載藥：將雷帕霉素加入上述溶液中，在冰浴攪拌下反應24h，水合乙醇反復洗3次，即得載雷帕霉素的上轉換熒光劑復合介孔二氧化硅納米粒子；