[發明專利]一種2-甲基-5-溴嘧啶的制備方法

有效

• 申請號: 202111006575.0
• 申請日: 2021-08-30
• 公開（公告）號: CN113683571B
• 公開（公告）日: 2023-02-28
• 發明（設計）人: 徐小波;褚正周;查國富;徐寧寧
• 申請（專利權）人: 上海日異生物科技有限公司
• 主分類號: C07D239/30
• 分類號: C07D239/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明具體公開了一種2?甲基?5?溴嘧啶的制備方法，屬于有機合成技術領域。采用步驟為：a)以2?氨基?5?溴嘧啶為原料，經重氮化后，桑德邁爾反應或者席曼反應，或以2?羥基?5?溴嘧啶為原料，經過鹵代試劑反應得到2?鹵?5?溴嘧啶；b)羧酸二酯與2?鹵?5?溴嘧啶發生取代反應得到2位取代產物；c)最后2?位取代產物在堿性、高溫條件下反應得到2?甲基?5?溴嘧啶。該方法原料易得，成本低廉，流程簡便，具備潛在的工業化放大前景。

技術領域

本發明涉及一種2-甲基-5-溴嘧啶的制備方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術

2-甲基-5-溴嘧啶，CAS：7752-78-5，英文名：5-bromo-2-methyl pyri midine，嘧啶類化合物在生命活動中是一類很重要的物質，它作為新藥分子設計和合成的基本砌塊早已經引起人們的關注。

5-溴嘧啶的衍生物因具有顯著的化學治療、生物化學等活性，作為藥物中間體已合成出大量具有生物活性的核苷類藥而在制藥工業和基因工程方面具有廣闊的發展前景。其中WO2018/229543,2018,A2報道了5-溴-2-甲基嘧啶作為藥物中間體合成一種補體因子D抑制劑，可治療補體相關疾病，如自身免疫性疾病，炎性疾病和神經退行性疾病。2-甲基-5-溴嘧啶廣泛應用于stille等偶聯反應中，從而得到新的具有生理活性的藥物。

然而關于2-甲基-5-溴嘧啶，文獻中有二甲基鋅或者三甲基鋁與5-溴-2-碘嘧啶反應，由于二甲基鋅或者三甲基鋁屬于易制爆類化合物，在空氣中極其容易自燃，并且收率較低(36％左右)，該工藝不適合規模生產，其中二甲基鋅與5-溴-2-碘嘧啶反應(WO 2014/75392,2014,A1)化學反應式為：

三甲基鋁與5-溴-2-碘嘧啶反應(WO2014/98831,2014,A1)化學反應式為：

專利WO2011/130628,2011,A1報道2-甲基-5-溴嘧啶-4-羧酸通過脫羧合成5-溴-2-甲基嘧啶，收率61％。由于原材料2-甲基-5-溴嘧啶-4-羧酸較為昂貴，原料不易得，不利于工業化生產。

上述方法均是原料昂貴，或者原料易燃易爆，收率低等確定，因此有必要針對這一技術問題進行解決，來降低其生產成本，以滿足日益增長的市場需求。

發明內容

為了克服上述技術缺陷，本發明公開了一種2-甲基-5-溴嘧啶的制備方法。該方法包括：a)以2-氨基-5-溴嘧啶為原料，經重氮化后，桑德邁爾反應或席曼反應；以2-羥基-5-溴嘧啶為原料，經過鹵代試劑反應；得到化合物2；b)化合物3在親核試劑條件下與化合物2發生取代反應，以得到化合物3；c)最后化合物4在堿性、高溫條件下反應得到式5化合物。該方法原料易得，成本低廉，流程簡便，具備潛在的工業化放大前景。

本發明所述一種2-甲基-5-溴嘧啶的制備方法，包括如下步驟：包括如下步驟：

a)：將2-氨基-5-溴嘧啶與酸混合，加入亞硝酸鈉水溶液，隨后與氟硼酸反應得到氟硼酸重氮鹽，加熱下分解，得到2-氟-5-溴嘧啶；將2-氨基-5-溴嘧啶與酸混合，依次加入溴素和亞硝酸鈉水溶液反應得到2,5-二溴嘧啶；將2-羥基-5-溴嘧啶與三氯氧磷溶于有機溶劑中，在三乙胺存在下反應得到2-氯-5-溴嘧啶；

b)：將化合物3溶于有機溶劑中，加入堿溶液和化合物2反應得到化合物4，最后加入鹽酸水解或加入碳酸鉀/DMSO反應得到2-甲基-5-溴嘧啶。反應方程式表示為：

進一步地，在上述技術方案中，步驟a)所述酸為硫酸、氫溴酸，重氮鹽反應溫度在-4℃～4℃。

進一步地，在上述技術方案中，步驟a)所述加熱下分解溫度為120-125℃。

進一步地，在上述技術方案中，步驟a)所述2-氯-5-溴嘧啶制備中，有機溶劑選自甲苯或二甲苯，反應溫度為80-85℃。