[發明專利]一種2-甲基-5-溴嘧啶的制備方法

有效

• 申請號: 202111006575.0
• 申請日: 2021-08-30
• 公開（公告）號: CN113683571B
• 公開（公告）日: 2023-02-28
• 發明（設計）人: 徐小波;褚正周;查國富;徐寧寧
• 申請（專利權）人: 上海日異生物科技有限公司
• 主分類號: C07D239/30
• 分類號: C07D239/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種2-甲基-5-溴嘧啶的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：氮氣保護下，向反應瓶內投入34.8g 2-氨基-5-溴嘧啶和105mL乙腈攪拌溶清，降溫并控制-4～4℃，滴加60％硫酸100mL，控制溫度-4～4℃滴加50％亞硝酸鈉水溶液30.4g，滴加完畢后，該溫度下反應3小時，控制溫度-4～4℃加入48％氟硼酸水溶液40.2g，滴加完畢后反應4小時，TLC檢測無原料剩余，此時有固體析出，過濾，濾餅用冷水淋洗；將濾餅投入另一反應瓶內，加入200mL二甲苯，升溫至120℃反應8小時，TLC檢測無氟硼酸重氮鹽，加入5％碳酸氫鈉水溶液調節pH＝7.5-8.0，分層，有機相濃縮至不流液，得到2-氟-5-溴嘧啶；氮氣保護下，向反應瓶內投入乙酰基乙酸乙酯13g和四氫呋喃100mL混合，降溫至-5℃，并控制溫度在-5～5℃下滴加20％叔丁醇鉀四氫呋喃溶液61.7g，滴畢后0℃反應0.5小時，隨后滴加含2-氟-5-溴嘧啶17.7g/四氫呋喃30mL混合溶液，滴畢后緩慢升溫至室溫，反應2小時，取樣HPLC檢測原料小于0.5％；加入40％醋酸水溶液淬滅，分層，有機相濃縮至不流液，加入碳酸鉀55.3g和100 mL二甲基亞砜，升溫至110℃，反應4小時，取樣HPLC檢測中間體剩余3％，降溫至室溫，加入100mL水，分層，水相甲基叔丁基醚萃取，合并有機相，碳酸氫鈉水洗三次，有機相減壓濃縮除掉甲基叔丁基醚，隨后加入乙醇重結晶，得到2-甲基-5-溴嘧啶。

2.一種2-甲基-5-溴嘧啶的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：氮氣保護下，向反應瓶內投入2-羥基-5-溴嘧啶35g、三氯氧磷61.3g和甲苯200mL投入到反應釜內； 升溫至35℃，滴加三乙胺40.5g，滴加結束后升溫80～85℃下攪拌反應6小時，取樣HPLC檢測原料小于2％，降溫，減壓濃縮除去大部分甲苯和三氯氧磷，將反應液投入到10℃水中淬滅，用20％碳酸鈉水溶液調節pH＝8-9，加入二氯甲烷萃取，減壓濃縮至不流液，得到2-氯-5-溴嘧啶；氮氣保護下，向反應瓶內投入乙酰基乙酸甲酯11.6g和2-甲基四氫呋喃100mL混合，降溫至-5℃，并控制溫度在-5～5℃下滴加40％叔戊醇鉀/甲苯溶液30.3g，滴畢后0℃反應0.5小時，隨后滴加含2-氯-5-溴嘧啶19.3g/2-甲基四氫呋喃30mL混合溶液，滴畢后緩慢升溫至室溫，反應2小時，取樣HPLC檢測原料小于0.5％；加入40％醋酸水溶液淬滅，分層，有機相濃縮至不流液，加入碳酸鉀69.1g和130mL二甲基亞砜，升溫至110℃，反應3小時，取樣HPLC檢測中間體剩余2％，降溫至室溫，加入100mL水，分層，水相甲基叔丁基醚萃取，合并有機相，用8％碳酸氫鈉水洗三次，有機相減壓濃縮除掉甲基叔丁基醚，隨后加入乙醇重結晶，得到2-甲基-5-溴嘧啶。