[發明專利]一種吸入用布地奈德混懸液的制備方法

有效

• 申請號: 202111002317.5
• 申請日: 2021-08-30
• 公開（公告）號: CN113712942B
• 公開（公告）日: 2023-06-16
• 發明（設計）人: 金方;張聰;劉暢;褚睿
• 申請（專利權）人: 上海方予健康醫藥科技有限公司;健康元藥業集團股份有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K9/10;A61K31/58;A61K47/26;A61P11/06
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 李琰

本發明涉及一種吸入用布地奈德混懸液的制備方法，包括現將布地奈德和部分表面活性劑配制成濃配液，該濃配液經過濕熱滅菌，然后稀釋。本發明通過滅菌過程的精細調控(控制濃配液中表面活性劑的添加比例，同時控制濃配液中原料藥與注射用水、表面活性劑與注射用水的比例，并進一步優化滅菌過程升溫和降溫速度)以及濃配液與輔料溶液的混勻溫度控制，使得產品原料粒徑適宜于吸入途徑用藥，同時減少布地奈德的降解，進一步優化藥液含量均勻度，提高產品質量。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種吸入用布地奈德混懸液的制備方法。

背景技術

哮喘是以氣道炎癥、支氣管收縮、氣道高反應性為特征的肺部慢性疾病，中國當前約有4570萬成人哮喘患者(Kewu?Huang,et?al.,2019,Prevalence,risk?factors,andmanagement?of?asthma?in?China:a?national?cross-sectional?study)，面臨嚴峻的哮喘疾病負擔。當疾病控制不佳時，會發生哮喘急性發作，重度急性發作可威脅患者生命。吸入用布地奈德混懸液是短效速效糖皮質激素，抗炎作用強，它能有效抑制支氣管收縮物質的合成和釋放從而減輕支氣管平滑肌的收縮反應，減少炎性介質釋放，降低氣道高反應性，減少腺體分泌；同時全身性副作用較小，因此廣泛應用于哮喘的治療。

吸入用布地奈德混懸液包括布地奈德、表面活性劑、穩定劑、pH調節劑、滲透壓調節劑及注射用水等。由于需要反復使用，且水性介質容易滋生微生物；因此吸入混懸液應是無菌制劑。

現有技術常用的滅菌方法有，如專利CN1173702C中所披露的原料藥干熱滅菌法，又如專利CN1098680C中所披露的總混懸液濕熱蒸汽滅菌法。但這兩種滅菌方法對熱不穩定布地奈德會造成藥物活性成份降解、有關物質增加的問題，或者使原料藥粒徑明顯增加(使D₉₀漲幅大于3μm)，影響其吸入性能。即使采用后續二次分散步驟(如高壓均質等)也很難將粒徑減小至原料藥初始粒徑。

專利CN108403638A公開了一種將鼻用糖皮質激素原料藥與表面活性劑及注射用水混合后濕熱滅菌的方法，能制備有關物質含量較低的產品。鼻噴劑原料藥粒徑要求相對寬松，較大粒徑更有利于原料藥在鼻粘膜的吸附從而改善治療效果；滅菌后需采用較為繁瑣的助懸劑、主藥分別進行均質分散才將其粒度恢復到滅菌前。但吸入制劑原料藥粒徑要求更小更嚴格，過大粒子在口腔、上呼吸道就發生沉積，而不能有效在肺部沉積，且滅菌后的粒徑增長較難通過均質分散恢復到滅菌前，故該專利的方法并不適用于吸入用布地奈德混懸液的制備。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明提供了一種吸入用布地奈德混懸液的制備方法。該制備方法能夠保證布地奈德粒徑適于吸入途徑用藥，同時減少布地奈德的降解，進一步優化藥液含量均勻度，提高產品質量。

為了實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種吸入用布地奈德混懸液的制備方法，所述吸入用布地奈德混懸液包括布地奈德、表面活性劑、穩定劑、pH調節劑、滲透壓調節劑和注射用水；

所述制備方法包括將布地奈德與部分表面活性劑及部分注射用水混合后得到濃配液，將剩余輔料混合得到輔料溶液；對濃配液進行濕熱滅菌，然后和經過濾滅菌的輔料溶液混勻；

其中，所述濃配液中，布地奈德與注射用水的質量比為1:1～1:6，表面活性劑與注射用水的質量比為1:60～1:300，表面活性劑占總表面活性劑的質量百分比為1％～30％。

優選地，所述布地奈德的粒徑D₉₀不大于5μm。

更優選地，所述布地奈德的粒徑D₉₀為1～5μm。

優選地，所述濃配液中，布地奈德與注射用水的質量比為1:2.5～1:5.5。