[發明專利]一種注射用阿奇霉素的制備工藝

在審

• 申請號: 202110998955.0
• 申請日: 2021-08-28
• 公開（公告）號: CN113577033A
• 公開（公告）日: 2021-11-02
• 發明（設計）人: 李一青
• 申請（專利權）人: 海南海靈化學制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/7052;A61K47/18;A61K47/12;A61P31/04
• 代理公司: 海南漢普知識產權代理有限公司 46003
• 代理人: 李海峰

本發明提供一種注射用阿奇霉素的制備工藝，以阿奇霉素為主藥，以蛋氨酸、檸檬酸鈉、蘋果酸和檸檬酸為輔料，溶媒選擇注射用水。通過預混、調節酸度、預凍、升華和干燥5個步驟制得注射用阿奇霉素，本發明制備工藝制得注射用阿奇霉素質量穩定，經過加速試驗考察，各項指標均符合要求。

技術領域

本發明涉及阿奇霉素制備領域，特別涉及一種注射用阿奇霉素的制備工藝。

背景技術

阿奇霉素是克羅地亞普利瓦制藥公司研制開發的第一個十五元大環內酯類抗生素。阿奇霉素結構與紅霉素相似，其抗菌機制也與紅霉素相似，主要與細菌核糖體的50S亞單位結合，抑制依賴于RNA的蛋白質合成，從而起到抗菌的作用，但阿奇霉素的抗菌譜較廣，尤其是對革蘭氏陰性菌的抗菌譜比紅霉素廣。阿奇霉素對肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、百日咳桿菌、杜克雷氏嗜血桿菌、腦膜炎雙球菌、幽門彎曲菌、消化鏈球菌、肺炎衣原體、沙眼衣原體、嗜肺軍團菌等均有較好的活性。阿奇霉素以對酸穩定，組織滲透性好，血漿半衰期長，具有良好的抗生素后效應，臨床適應癥廣，療效顯著，不良反應少，患者依從性好等優點廣泛應用于臨床治療。

現有的制備工藝中通過干燥等方法控制注射用阿奇霉素的質量，例如：CN202010589122.4注射用阿奇霉素的制備方法，以谷氨酸和枸櫞酸為助溶劑，以碳酸氫鈉為pH調節劑，通過5級升華干燥方式制得注射用阿奇霉素，該方法使用較多的助溶劑，在使用過程中有可能出現不良反應。因此，需要一種新的注射用阿奇霉素制備工藝，該工藝通過添加少量的助溶劑和優化凍干工藝制得的注射用阿奇霉素具有性質穩定，溶解度高的特點。

發明內容

鑒以此，本發明提出一種注射用阿奇霉素的制備工藝，提高阿奇霉素的穩定性和阿奇霉素的溶解度。

本發明的技術方案是這樣實現的：

一種注射用阿奇霉素，所述注射用阿奇霉素由20～30份阿奇霉素、0.5～1份蛋氨酸、0.1～0.3份蘋果酸、0.5～0.7份檸檬酸鈉、0.4～0.8份檸檬酸和70～100份注射用水制得。

進一步的，所述的注射用阿奇霉素的制備工藝，包括以下步驟：

(1)稱取蘋果酸、蛋氨酸和檸檬酸，使用40～50重量份注射用水攪拌溶解，加入阿奇霉素攪拌，制得阿奇霉素預混液，加入醫用活性炭脫色，過濾，制得阿奇霉素混合液1.。

(2)將步驟(1)制得的阿奇霉素混合液1使用檸檬酸鈉調節pH值至5.5～7.5，過濾，在濾液中加入注射用水，補足注射用水總量，使用安瓿分裝，制得阿奇霉素混合液2。

(3)預凍：將分裝后的阿奇霉素混合液2置于凍干箱中，保溫冷凍4～5h，制得預凍的阿奇霉素；本發明選擇的預凍溫度和保溫時間，使阿奇霉素結成細微冰晶，不僅有利于快速溶解，而且避免后續升華和干燥過程中出現沖瓶現象，減少破損率，同時有效提升升華去除水分的效率。

(4)升華：將預凍好的阿奇霉素抽真空至15～20Pa，在2～4h內勻速升溫至-30～-25℃，保持50～70min，再在3～4小時內勻速升溫至-5～0℃，制得升華后的阿奇霉素；本發明通過兩次溫度變化，使冰晶結構細密而且松散，有效去除水分，同時減少由于壓力和溫度造成的破瓶，有效降低破瓶率。

(5)干燥：將升華后的阿奇霉素凍干箱在2小時內勻速升溫至15～20℃，保溫30～40min，再次升溫至28～33℃，保溫3～4h，檢測水分含量應低于2％，121℃滅菌30～50min，制得注射用阿奇霉素。本發明在干燥階段選擇兩次升溫干燥，不僅使成品質量穩定，而且有效去除注射用阿奇霉素的水分，保證成分水分含量低于2％。

進一步的，步驟(1)中，所述脫色時間為15～20min，重復2～3次。

進一步的，步驟(1)中，所述過濾為使用抽濾漏斗鋪設滅菌濾紙過濾。

進一步的，步驟(2)中，所述過濾為使用微孔濾膜過濾器過濾，濾膜為纖維脂膜。