[發(fā)明專利]脂滴作為神經(jīng)退行性疾病藥物靶點的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110996135.8
• 申請日: 2021-08-27
• 公開（公告）號: CN113730583A
• 公開（公告）日: 2021-12-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周本宏;陳鵬;陳富超;邱振鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/366;A61K31/15;A61P25/16;A61P25/28;A61P25/00;A61P37/02;G01N21/64;G01N15/10
• 代理公司: 武漢智權(quán)專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42225
• 代理人: 馬麗娜

本發(fā)明公開了脂滴作為神經(jīng)退行性疾病藥物靶點的用途，本發(fā)明首次將脂質(zhì)液滴積聚小膠質(zhì)細胞表型轉(zhuǎn)化抑制劑應(yīng)用于制備用于治療或預防與神經(jīng)炎癥相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的藥物，將脂滴生成抑制劑作為脂質(zhì)液滴積聚小膠質(zhì)細胞表型轉(zhuǎn)化抑制劑應(yīng)用于制備用于治療或預防與神經(jīng)炎癥相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的藥物，并首次以(i)尿石素B或其藥學上可接受的鹽或(ii)長脂肪酸酰基輔酶A合成酶抑制劑作為脂滴生成抑制劑以及脂質(zhì)液滴積聚小膠質(zhì)細胞表型轉(zhuǎn)化抑制劑的有效成分，本發(fā)明提供的藥物篩選方法首次以脂質(zhì)液滴積聚小膠質(zhì)細胞的比例作為藥物篩選的指標，能簡單、快速、準確地篩選出用于治療或預防與神經(jīng)炎癥相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥品研究和分子生物學方法學技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及脂滴作為神經(jīng)退行性疾病藥物靶點的用途。

背景技術(shù)

小膠質(zhì)細胞(microglia)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)固有的免疫效應(yīng)細胞，其中一種富含脂滴的小膠質(zhì)細胞與其他亞型的小膠質(zhì)細胞存在不同的轉(zhuǎn)錄組學特征，被稱之為脂質(zhì)液滴積聚小膠質(zhì)細胞(Lipid-droplet-accumulatingmicroglia,LDAM)，其下調(diào)的基因部分與DAM、MGnD這兩種小膠質(zhì)細胞亞型存在重合，但是也存在AXL、CD74、CLEC7A和CYBB等基因在富含脂滴的小膠質(zhì)細胞下調(diào)，在DAM、MGnD中卻上調(diào)的現(xiàn)象。

現(xiàn)有研究表明，小膠質(zhì)細胞參與一系列神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生，小膠質(zhì)細胞活化和神經(jīng)炎癥為神經(jīng)病理學的主要特征。阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種以Aβ聚集導致的神經(jīng)外淀粉樣蛋白沉淀，tau蛋白過度磷酸化導致的神經(jīng)纖維纏結(jié)為主要病理特征的神經(jīng)退行性疾病，其臨床表現(xiàn)以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆為特點，病因迄今未明，AD發(fā)病過程中是否也存在小膠質(zhì)細胞LDAM表型活化的現(xiàn)象也尚不清楚。

目前，針對AD發(fā)病機制和治療手段的研究十分有限。多年來，膽堿酯酶抑制劑和興奮性天冬氨酸受體拮抗劑等藥物一直被臨床診療指南推薦作為首要治療方式。然而，這些藥物也僅只在一定程度上改善部分患者的臨床癥狀及認知功能水平，長期使用還會造成藥物依耐性和嚴重的不良反應(yīng)(ADRs)。同時近年來一系列以Aβ和tau蛋白為靶點開發(fā)的藥物研發(fā)均在不斷開展，但最終均以臨床試驗失敗而告終，提示Aβ和tau蛋白不是最佳治療靶點。因此，探索AD的發(fā)病機制，尋找安全、有效的藥物作用靶點，并針對其靶點開展分子機理研究，為完善和闡釋AD發(fā)病機制及加速研制和開發(fā)新的抗AD藥物進程提供理論和實驗依據(jù)，具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)(i)尿石素B或其藥學上可接受的鹽或(ii)長脂肪酸酰基輔酶A合成酶抑制劑(Triacsin C，TRC)能抑制小膠質(zhì)細胞內(nèi)脂滴的生成，從而抑制小膠質(zhì)細胞向LDAM表型轉(zhuǎn)化，還發(fā)現(xiàn)LDAM比例降低后可以顯著改善AD小鼠的記憶障礙、提高神經(jīng)元突觸相關(guān)蛋白PSD95、Syn的表達水平以及神經(jīng)元活力，因而確定了脂滴可以成為神經(jīng)退行性疾病藥物的靶點，通過抑制脂滴生成來抑制小膠質(zhì)細胞LDAM表型轉(zhuǎn)化可以成為治療AD的新手段。

基于以上發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

第一方面，本發(fā)明提供脂質(zhì)液滴積聚小膠質(zhì)細胞表型轉(zhuǎn)化抑制劑在制備用于治療或預防與神經(jīng)炎癥相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用，該類藥物以脂質(zhì)液滴積聚小膠質(zhì)細胞表型轉(zhuǎn)化抑制劑作為有效成分，以小膠質(zhì)細胞為與神經(jīng)炎癥相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的治療靶點，通過抑制小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)液滴積聚小膠質(zhì)細胞表型，來延緩、預防和治療神經(jīng)炎癥相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。

第二方面，本發(fā)明提供脂滴生成抑制劑在制備用于治療或預防與神經(jīng)炎癥相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用，該類藥物以脂滴生成抑制劑作為有效成分，通過抑制小膠質(zhì)細胞內(nèi)脂滴的生成來抑制小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)液滴積聚小膠質(zhì)細胞，從而延緩、預防和治療神經(jīng)炎癥相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。