[發明專利]抗PD-1抗體和細胞毒類抗癌藥在治療非小細胞肺癌中的用途

在審

• 申請號: 202110995227.4
• 申請日: 2021-08-27
• 公開（公告）號: CN115518162A
• 公開（公告）日: 2022-12-27
• 發明（設計）人: 姚盛;馮輝
• 申請（專利權）人: 上海君實生物醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K39/395;A61K31/519;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 韋東

本發明涉及抗PD?1抗體或其抗原結合片段和細胞毒類抗癌藥的組合，以及其在制備治療非小細胞肺癌的藥物中的用途。具體而言，本發明涉及抗PD?1抗體或其抗原結合片段、抗葉酸代謝抗癌藥和鉑類抗癌藥的組合，以及其在制備治療在EGFR?TKI治療失敗的非小細胞肺癌的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及抗PD-1抗體或其抗原結合片段和細胞毒類抗癌藥的組合，以及其在制備治療非小細胞肺癌的藥物中的用途。具體而言，本發明涉及抗PD-1抗體或其抗原結合片段、抗葉酸代謝抗癌藥和鉑類抗癌藥的組合，以及其在制備治療在EGFR-TKI治療失敗的非小細胞肺癌的藥物中的用途。

背景技術

在過去的十年中，EGFR致敏突變的晚期非小細胞肺癌(non small cell lungcancer，NSCLC)患者的治療前景發生了巨大的變化。一線EGFR TKIs治療，如erlotinib、gefitinib、icotinib、afatinib和osimertinib的中位無進展生存期(mPFS)達19個月，然而，一線TKI治療失敗后，第二或后續治療的mPFS顯著降低。對于接受osimertinib治療的T790M耐藥突變(約60％的患者)，大多數患者最終會進展并接受后續化療，但臨床療效有限(mOS為12個月)。因此，迫切需要新的策略來進一步改善這些人群EGFR-TKIs失敗后的預后。

程序性死亡受體1(PD-1)在免疫調節及周邊耐受性維持中起重要作用。PD-1主要在激活的T細胞和B細胞中表達，功能是抑制淋巴細胞的激活，這是免疫系統的一種正常的防治免疫過激的外周組織耐受機制。但是，在腫瘤微環境中浸潤的活化T細胞高表達PD-1分子，活化白細胞分泌的炎癥因子會誘導腫瘤細胞高表達PD-1的配體PD-L1和PD-L2，導致腫瘤微環境中活化T細胞PD-1通路持續激活，T細胞功能被抑制，無法殺傷腫瘤細胞。治療型PD-1抗體可以阻斷這一通路，部分恢復T細胞的功能，使活化T細胞能夠繼續殺傷腫瘤細胞。

目前，免疫療法已經徹底改變了我們對無EGFR突變的晚期/轉移性NSCLC的治療。針對PD-1/PD-L1途徑的免疫檢查點抑制劑(ICIs)，如nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab等，已被納入晚期NSCLC患者的二線治療標準。此外，pembrolizumab或atezolizumab單藥治療也是腫瘤活檢中PD-L1高表達的晚期NSCLC患者的一線選擇。然而，與接受標準化療的患者相比，在TKI失敗后接受單一藥物PD-L1或PD-1抑制劑治療的EGFR突變患者并沒有顯示出實質性的生存益處。此外，聯合使用osimertinib和PD-L1抗體的臨床試驗導致間質性肺炎發生率高等安全性問題，因此，對于TKI治療失敗后出現EGFR突變的NSCLC患者，仍需要更好的替代策略。

發明內容

本發明提供了抗PD-1抗體或其抗原結合片段和細胞毒類抗癌藥組合在制備治療非小細胞肺癌藥物中的用途。

在一個或多個實施方案中，本發明所述非小細胞肺癌為EGFR-TKI治療失敗的非小細胞肺癌；優選地，所述非小細胞肺癌為EGFR-TKI治療失敗并發生了EGFR突變的晚期或復發的非小細胞肺癌。

在一個或多個實施方案中，本發明所述EGFR突變選自外顯子19缺失和外顯子21L858R突變；優選外顯子21L858R突變。

在一個或多個實施方案中，本發明所述非小細胞肺癌為腫瘤組織切片免疫組化染色分析中PD-L1表達≥1％的非小細胞肺癌；優選為腫瘤組織切片免疫組化染色分析中PD-L1≥10％的非小細胞肺癌。

在一個或多個實施方案中，本發明所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO：1、2和3所示的輕鏈互補決定區，和氨基酸序列如SEQ ID NO：4、5和6所示的重鏈互補決定區。

在一個或多個實施方案中，本發明所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的輕鏈可變區，和氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示的重鏈可變區。