[發(fā)明專利]一種泊沙康唑中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110994840.4
• 申請日: 2021-08-27
• 公開（公告）號: CN113666915B
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程青芳;華宸林;王啟發(fā)
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇海洋大學(xué)
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06;B01J31/22
• 代理公司: 南京專信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32605
• 代理人: 郝曉燕

本發(fā)明涉及藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種泊沙康唑中間體的制備方法。本發(fā)明以式II所示的化合物為原料，與1,2,4?三氮唑反應(yīng)得到式III所示化合物，然后其在催化劑1作用下與空氣或氧氣反應(yīng)得到式IV所示化合物；式IV所示化合物與丙二酸二甲酯反應(yīng)得到式V所示化合物；式V所示化合物在還原劑作用下反應(yīng)得到式VI所示化合物；最后式VI所示化合物發(fā)生分子內(nèi)醚化反應(yīng)，后所得產(chǎn)物進(jìn)行磺酰化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物I。本發(fā)明原料價廉易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)步驟少，產(chǎn)率高，所得產(chǎn)物純度高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種泊沙康唑中間體的制備方法。

背景技術(shù)

泊沙康唑(式A)是由德國先靈葆雅公司研制開發(fā)，2005年10月被歐盟和美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Noxafil。泊沙康唑是第二代三唑類最重要的抗真菌藥物，看抗菌效力強(qiáng)，抗真菌譜廣，對曲霉菌和其他真菌都有殺菌作用，尤其是對多烯類化合物和其他三唑類耐藥或侵襲性真菌感染有效，可用于各種復(fù)雜罕見和難治性真菌感染性疾病的治療，且具有比較理想的安全性和耐受性，因而備受青睞。

泊沙康唑的制備方法已有文獻(xiàn)報(bào)道，主要以式I化合物(3S-順式)-[5-(2,4-二氟苯基)-四氫-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]-4-甲基-苯磺酸甲酯和1-(4-羥基苯基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪為原料，經(jīng)親核取代、胺酰化、環(huán)合和脫保護(hù)等反應(yīng)制備的。合成路線為：

因此，式I化合物是合成泊沙康唑的關(guān)鍵化合物，對泊沙康唑的合成具有重要意義。式I化合物具有兩個手性中心，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成難度較高。目前已有關(guān)于式I化合物制備的報(bào)道，主要有以下幾種方法：

第一種是以2-氯-1-(2,4-二氟苯基)-乙酮為原料，經(jīng)10步反應(yīng)合成了式I化合物，總收率為8％。合成路線如下：

該路線利用Wittig反應(yīng)制備末端雙鍵，工業(yè)化操作不方便，且產(chǎn)生的三苯基氧磷難以處理，對環(huán)境產(chǎn)生污染，同時反應(yīng)中使用了一些昂貴的試劑，如四異丙醇鈦等。另外，此路線還多次使用不穩(wěn)定的NaH及叔丁基過氧化氫等試劑，因此，該方法收率低，成本高，對環(huán)境不友好，不適于規(guī)模生產(chǎn)。

第二種方法以間二氟苯為起始原料，經(jīng)9步反應(yīng)合成了式I化合物，總收率為10.7％。合成路線如下：

該路線同樣利用Wittig反應(yīng)制備末端雙鍵，存在方法一同樣的缺陷；同時反應(yīng)中使用昂貴的化學(xué)計(jì)量的手性物質(zhì)來構(gòu)建手性中心，還使用昂貴且不穩(wěn)定的四氯化鈦、氫化鋰鋁等試劑，反應(yīng)條件比較苛刻，且成本又高，也限制了該方法的工業(yè)化應(yīng)用。

第三種方法以4-(2,4-二氟苯基)-4-戊烯酸為原料，經(jīng)8步反應(yīng)合成了式I化合物，總收率為6.7％。合成路線如下：

該路線中同樣使用昂貴的化學(xué)計(jì)量的手性物質(zhì)構(gòu)建手性中心，也使用了昂貴且不穩(wěn)定的特戊酰氯、三氟化硼-乙醚、和四氯化鈦等試劑，反應(yīng)條件苛刻，操作繁瑣，成本高，且總收率又較低，也限制了該方法的工業(yè)化應(yīng)用。

第四種方法以2,4-二氟苯乙酮為原料，經(jīng)10步反應(yīng)合成了式I化合物，總收率為21.6％。合成路線如下：

該路線中使用的起始原料相對比較便宜，且總收率相對高一些，但在第一步應(yīng)用了格氏反應(yīng)，需要嚴(yán)格的無水操作，在手性中心的構(gòu)建時用生物酶催化，一般生物酶不容易得到，價格昂貴。因此，也限制了該方法的工業(yè)化應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容