[發(fā)明專(zhuān)利]一種泊沙康唑中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110994840.4
• 申請(qǐng)日: 2021-08-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113666915B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-08-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程青芳;華宸林;王啟發(fā)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇海洋大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D405/06
• 分類(lèi)號(hào): C07D405/06;B01J31/22
• 代理公司: 南京專(zhuān)信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32605
• 代理人: 郝曉燕

1.一種泊沙康唑中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟1：式II所示化合物與1,2,4-三氮唑反應(yīng)得到式III所示化合物；

步驟2：式III所示化合物在催化劑1作用下與空氣或氧氣反應(yīng)得到式IV所示化合物；

步驟3：式IV所示化合物與丙二酸二甲酯反應(yīng)得到式V所示化合物；

步驟4：式V所示化合物在還原劑作用下反應(yīng)得到式VI所示化合物；

步驟5：式VI所示化合物發(fā)生分子內(nèi)醚化反應(yīng)，后分子內(nèi)醚化反應(yīng)所得產(chǎn)物進(jìn)行磺酰化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物I；

所述步驟2所用催化劑1為手性螺烯酚酮鐵絡(luò)合物，結(jié)構(gòu)如下：

其中，R₁選自氫原子、C₁～C₄的烷基或鹵素。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1的具體操作為：將叔丁醇鉀、有機(jī)溶劑和1,2,4-三氮唑在15℃～30℃混合攪拌1h～2h，后加入式II所示化合物在15℃～30℃混合攪拌0.5h～2h，后升溫至60℃～70℃反應(yīng)得到式III所示化合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2所用催化劑1的R₁選自氫、甲基、異丙基、Cl或Br。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2反應(yīng)溫度為20℃～60℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2具體操作為：式III所示化合物、異戊醛、催化劑1與有機(jī)溶劑混合，通入空氣或氧氣，反應(yīng)得到式IV所示化合物，所述式III所示化合物和異戊醛的摩爾比為1：3～8。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4所述還原劑為硼氫化鈉和鹵素單質(zhì)。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4的具體操作為：

A.15℃～30℃，1份的式V所示化合物和1～2份的硼氫化鈉、1.5～2.5份的鹵素單質(zhì)在有機(jī)溶劑中反應(yīng)0.5h～2h；

B.繼步驟A，繼續(xù)加入1～2份的硼氫化鈉，在15℃～30℃下攪拌0.5h～2h；

C.繼步驟B，繼續(xù)加入0.5～1.5份的硼氫化鈉，20℃～70℃反應(yīng)得到式VI所示化合物；前述所述的份指的是物質(zhì)的量的份。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A中的有機(jī)溶劑為T(mén)HF和甲醇的混合溶劑，所述甲醇與THF的體積比為1～15:100。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟5為：式VI所示化合物在SO4^2-/ZrO₂固體超強(qiáng)酸催化下發(fā)生分子內(nèi)醚化反應(yīng)，將分子內(nèi)醚化反應(yīng)所得產(chǎn)物溶于有機(jī)溶劑，加入堿、對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物I。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述分子內(nèi)醚化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為60～110℃。