[發明專利]一種以咔唑為原料的1-溴咔唑的合成方法

有效

• 申請號: 202110994838.7
• 申請日: 2021-08-27
• 公開（公告）號: CN113582910B
• 公開（公告）日: 2023-03-17
• 發明（設計）人: 楊修光;裴曉東;駱艷華;朱葉峰;吳忠凱;申保金;張玲;張倩倩
• 申請（專利權）人: 中鋼集團南京新材料研究院有限公司
• 主分類號: C07D209/88
• 分類號: C07D209/88
• 代理公司: 北京譜帆知識產權代理有限公司 11944
• 代理人: 張慧娟;王芊雨

1.一種1-溴咔唑的合成方法，其特征在于，步驟包括：

(1)以咔唑為原料，與酰化試劑、催化劑、反應溶劑混合，進行酰基化反應，得到N酰基取代咔唑中間體，反應式如下：

(2)將步驟(1)所得N酰基取代咔唑中間體和反應溶劑組成反應體系，滴加鋰化試劑進行鋰化反應，反應完全滴加溴代試劑進行溴代反應，得到咔唑N取代1位溴代產物，所述N酰基取代咔唑中間體、鋰化試劑與溴代試劑的摩爾比為1:(1.00～1.10):(1.00～1.50)，反應式如下：

(3)將步驟(2)所得咔唑N取代1位溴代產物經水解脫保護反應，得到1-溴咔唑產品，反應式如下：

其中，上述反應式中，R＝CH₃；

所述酰基化試劑為乙酸酐；

所述催化劑為濃硫酸、濃鹽酸、乙酸/鋅粉中的一種或多種；

步驟(2)中，所述反應溶劑為無水四氫呋喃、甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃、正己烷/四甲基乙二胺、正己烷中的一種或多種；

所述鋰化試劑的濃度為0.8-2.5mol/L；

所述鋰化試劑為正丁基鋰；

所述溴代試劑為1,3-二溴-5,5-甲基乙內酰脲、1,2-二溴乙烷、三溴化吡啶、N-溴代丁二酰亞胺中的一種或多種；

鋰化和溴代反應在低溫環境下進行，所述低溫環境的溫度為-55～-40℃。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化劑為濃硫酸。

3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酰基化反應中咔唑、酰化試劑與催化劑的摩爾比為1:(1.05～1.50):(0.02～0.2)。

4.根據權利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述酰基化反應中咔唑、酰化試劑與催化劑的摩爾比為1:1.2:0.1。

5.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述反應溶劑為1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿中的一種或多種；和/或，所述酰基化反應的反應體系濃度為0.5～1.5mol/L。

6.根據權利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述酰基化反應的反應體系濃度為1.0mol/L。

7.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述N酰基取代咔唑中間體、鋰化試劑與溴代試劑的摩爾比為1:1.05:1.20。

8.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，和/或，所述鋰化反應的反應濃度為0.5～1.8mol/L；

和/或，所述鋰化反應的反應時間為0.5～4h。

9.根據權利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述鋰化試劑的濃度為1.6mol/L。

10.根據權利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述鋰化反應的反應濃度為0.8mol/L。

11.根據權利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述鋰化反應的反應時間為2h。

12.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述溴代反應的反應時間為2～6小時。

13.根據權利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述溴代反應的反應時間為4小時。

14.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述水解脫保護反應在酸存在條件下進行；

和/或，所述水解脫保護反應在加熱條件下進行。

15.根據權利要求14所述的合成方法，其特征在于，所述酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸中的一種或多種。