[發(fā)明專利]一種4－三氟甲基煙酰胺的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110993102.8
• 申請(qǐng)日: 2021-08-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113816901B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 顧明;朱保兵;趙振國(guó);韓滿意;王小鵬;張賓
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 淮北龍溪生物科技有限公司;淮北師范大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D213/82
• 分類(lèi)號(hào): C07D213/82
• 代理公司: 北京世衡知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11686
• 代理人: 肖淑芳

本發(fā)明提供了一種全新的4－三氟甲基煙酰胺的合成路線，以4?氨基?1,1,1?三氟?3?烯?2?酮和丙烯腈為初始原料，經(jīng)過(guò)Michael加成、關(guān)環(huán)、水解反應(yīng)后得到4－三氟甲基煙酰胺。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有路線短，收率高，條件溫和、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體-4-三氟甲基煙酰胺的合成方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

4-三氟甲基煙酰胺是一種含三氟甲基的氮雜環(huán)化合物，它是合成新農(nóng)藥和醫(yī)藥的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)如圖(I)所示。具有吡啶雜環(huán)結(jié)構(gòu)的4－三氟甲基煙酰胺及其衍生物在生物體內(nèi)具有獨(dú)特的生物活性和作用機(jī)理，特別是2007年獲得我國(guó)農(nóng)藥產(chǎn)品臨時(shí)登記證的氟啶蟲(chóng)酰胺，不僅能通過(guò)阻礙害蟲(chóng)允吸而有效防治蚜蟲(chóng)等刺吸式口器害蟲(chóng)，而且對(duì)具有抗藥性的害蟲(chóng)依然有效，能夠解決日益嚴(yán)重的害蟲(chóng)的抗藥性難題。因此，開(kāi)發(fā)4-三氟甲基煙酰胺簡(jiǎn)潔高效的合成路線及其工藝具有重要的意義。

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于4－三氟甲基煙酰胺的制備方法僅有幾例，其合成策略主要存在于4－三氟甲基煙酸和氟啶蟲(chóng)酰胺的合成路線中。其合成路線中的關(guān)鍵合環(huán)策略主要分為二類(lèi)：(1)以2,6-二氯-4-三氟甲基煙酰胺為原料，通過(guò)鈀碳催化氫解脫氯合成4－三氟甲基煙酰胺。文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，該路線主要有4步反應(yīng)，首先以氰基乙酰胺和三氟乙酰乙酸乙酯為原料，通過(guò)關(guān)環(huán)反應(yīng)先制備2，6-二羥基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，在經(jīng)過(guò)三氯氧磷氯化，還原氰基為酰胺，催化氫化脫氯制備三氟甲基煙酰胺。在反應(yīng)路線中，催化還原需使用貴金屬Pd催化劑，反應(yīng)成本較高,且不易回收；氯代反應(yīng)使用三氯氧磷試劑，產(chǎn)生的酸性物質(zhì)對(duì)反應(yīng)裝置有腐蝕，該步驟對(duì)設(shè)備要求高；整個(gè)反應(yīng)過(guò)程有4步反應(yīng)，總體反應(yīng)收率低。(2)以3-((4,4,4-三氟-3-氧代丁基-1-烯-1-基)氨基)丙烯腈為原料，在堿性作用下合環(huán)水解合成4－三氟甲基煙酰胺。該合成方法是由歐洲專利EP1460071在2004年公開(kāi)的，其合成策略以4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮為原料和3-甲氧基丙烯腈為原料，在強(qiáng)堿氫化鈉條件下增長(zhǎng)碳鏈，然后合環(huán)水解制備三氟甲基煙酰胺，總收率50.1％。然而，在該合成策略中，原料3-甲氧基丙烯腈價(jià)格昂貴，制備困難，難以工業(yè)化生產(chǎn)；強(qiáng)堿氫化鈉遇水強(qiáng)烈釋放氫氣，存在安全隱患，且成本高。

因此，尋求開(kāi)發(fā)適用于工業(yè)生產(chǎn)的4－三氟甲基煙酰胺的合成路線非常有必要，對(duì)新型農(nóng)藥的研制和應(yīng)用具有重要的意義。

實(shí)用新型內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是，克服現(xiàn)有合成路線的不足，提供一種4－三氟甲基煙酰胺的新型合成方法，反應(yīng)路線簡(jiǎn)潔高效，操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化。

本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)具體實(shí)現(xiàn)：

一種4－三氟甲基煙酰胺的合成方法，以4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮和丙烯腈為初始原料，經(jīng)過(guò)Michae?l加成、關(guān)環(huán)、水解反應(yīng)后得到4－三氟甲基煙酰胺。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所述的4－三氟甲基煙酰胺的合成方法，包括：

S1：4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮和丙烯腈Michae?l加成反應(yīng)

S1?a.在-40-50℃下，將4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮、丙烯腈和堿在溶劑中反應(yīng)5-100h；

S1?b.在0-70℃下，加入水淬滅反應(yīng)，提純，即得中間產(chǎn)物3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈，其結(jié)構(gòu)式為(IV)，

S2：一鍋法合成4－三氟甲基煙酰胺

S2a.將S1中所得3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(ⅠV)和堿在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，直至3-((4,4,4-三氟-3-氧代-1-烯-1-基)氨基)丙腈(ⅠV)反應(yīng)完全。