[發(fā)明專利]一種鹽酸奧洛他定的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202110985609.9 | 申請日： | 2021-08-26 |
| 公開（公告）號： | CN113620920A | 公開（公告）日： | 2021-11-09 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 李昌華 | 申請（專利權(quán)）人： | 四川子仁制藥有限公司 |
| 主分類號： | C07D313/12 | 分類號： | C07D313/12 |
| 代理公司： | 成都聚蓉眾享知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 51291 | 代理人： | 劉艷均 |
| 地址： | 618300 四川*** | 國省代碼： | 四川;51 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 鹽酸 制備 方法 | ||
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及一種鹽酸奧洛他定的制備方法，其包括如下步驟：將[3?(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽加入四氫呋喃、氫化鈉與二甲基亞砜中，保溫攪拌加入11?氧代?6,11?二氫二苯并[b，e]氧雜卓?2?乙酸，攪拌至反應(yīng)體系成黑褐色濁液反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)液經(jīng)純化水和四氫呋喃的混合液淬滅，水相用鹽酸和正丁醇的混合溶劑后處理，后處理得水溶液在經(jīng)過減壓濃縮，濃縮液經(jīng)正丁醇析晶、過濾、干燥即得鹽酸奧洛他定粗品，接著在水和氫氧化鈉溶液中，析出固體物，經(jīng)過濾、干燥得奧洛他定；奧洛他定經(jīng)丙酮攪拌加入鹽酸，成白色濁液，繼續(xù)攪拌后過濾、干燥得鹽酸奧洛他定，本發(fā)明制備得到的鹽酸奧洛他定其收率高，反應(yīng)路線短。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及一種鹽酸奧洛他定的制備方法。
背景技術(shù)
鹽酸奧洛他定，分子式為C21H23NO3.HCl，分子量為373.87，其化學名稱為(Z)-11-[3-(二甲基氨基)亞丙基]-6,11-二氫二苯并[b,e]氧雜卓-2-乙酸鹽酸鹽，CAS:140462-76-6。其結(jié)構(gòu)式如下：
鹽酸奧洛他定是由日本協(xié)和發(fā)酵公司開發(fā)并上市的抗過敏藥，先后在歐、美、日等多國上市，屬于h1受體拮抗劑，主要的臨床作用和功效就是抗組胺、抗過敏，治療過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性哮喘、蟲咬性皮炎、皮膚病(濕疹、皮膚炎、癢疹、皮膚瘙癢癥、尋常型干癬、多形性滲出性紅斑)伴發(fā)的瘙癢特異性皮炎、蕁麻疹等與過敏反應(yīng)密切相關(guān)的各種疾病。
而目前現(xiàn)有技術(shù)中采用以對羥基苯乙酸和苯酞為原料,經(jīng)親核取代、脫水環(huán)合、Wittig反應(yīng)、成鹽制備鹽酸奧洛他定，其收率低，反應(yīng)路線長。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種鹽酸奧洛他定的制備方法，其收率高，反應(yīng)路線短，適合于大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明以11-氧代-6,11-二氫二苯并[b，e]氧雜卓-2-乙酸作為起始原料1，以[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽作為起始原料2，經(jīng)過一系列反應(yīng)最終得到鹽酸奧洛他定，其工藝流程如下：
具體的，本發(fā)明提供鹽酸奧洛他定的制備方法，包括以下步驟：
A、在氮氣保護條件下，首先在四氫呋喃中加入[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽，控制溫度為10℃-20℃，然后加入氫化鈉溶液與二甲基亞砜，在20℃-30℃保溫攪拌1h-2h，接著升溫至45℃-50℃，繼續(xù)攪拌2h-3h，最后加入11-氧代-6,11-二氫二苯并[b，e]氧雜卓-2-乙酸，繼續(xù)攪拌15h-20h，至反應(yīng)體系成黑褐色濁液反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液經(jīng)純化水和四氫呋喃的混合液淬滅，水相用鹽酸和正丁醇的混合溶劑處理，得到的水溶液再經(jīng)過減壓濃縮，濃縮液經(jīng)正丁醇析晶、過濾、干燥即得鹽酸奧洛他定粗品；
B、向步驟A得到的鹽酸奧洛他定粗品中加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為6.8-7.2，析出固體物，經(jīng)過濾、干燥得到奧洛他定；
C、向步驟B得到的奧洛他定中加入丙酮，再邊攪拌邊加入鹽酸至成白色濁液，繼續(xù)攪拌10h-15h后過濾、干燥得到鹽酸奧洛他定。
本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明制備得到的鹽酸奧洛他定其收率高，反應(yīng)路線短，適于規(guī)模化生產(chǎn)。
可選地,在步驟A中，所述氫化鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)為60％。
可選地,在步驟A中，所述四氫呋喃的質(zhì)量分數(shù)為10％。
可選地,在步驟A中，所述二甲基亞砜的質(zhì)量分數(shù)為0.66％。
可選地,在步驟A中，所述[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽與11-氧代-6,11-二氫二苯并[b，e]氧雜卓-2-乙酸的摩爾比為(2-3)：1。
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