[發明專利]一種鹽酸魯拉西酮自乳化固體制劑

有效

• 申請號: 202110982159.8
• 申請日: 2021-08-25
• 公開（公告）號: CN113599360B
• 公開（公告）日: 2022-09-16
• 發明（設計）人: 孫迎基;李鐵軍;王玉廣;劉格;王倩;高欣
• 申請（專利權）人: 山東京衛制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/107;A61K47/24;A61K47/02;A61K31/496;A61P25/18
• 代理公司: 南京艾普利德知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32297
• 代理人: 張鉑

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種鹽酸魯拉西酮自乳化固體制劑，包括鹽酸魯拉西酮自微乳、穩定劑及固體制劑輔料，所述鹽酸魯拉西酮自微乳包括鹽酸魯拉西酮、油相、乳化劑和助乳化劑，乳化劑為二硬脂酰磷脂酰膽堿，穩定劑為磷酸氫鈣和/或硫酸鈣。本發明基于鹽酸魯拉西酮理化性質特征，利用固體自乳化釋藥系統原理，制備鹽酸魯拉西酮自乳化固體制劑，口服后遇胃腸液在胃腸蠕動下自發分散形成O/W型乳液。所形成的乳滴粒徑小，增加了腸道上皮細胞的穿透性，可顯著提高藥物生物利用度。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種鹽酸魯拉西酮自乳化固體制劑。

技術背景

鹽酸魯拉西酮(Lurasidone HCI)屬于非典型抗精神病藥物類，是由日本住友制藥公司開發的一種具有雙重作用的非典型抗精神病藥，對5-HT2A受體和多巴胺D2受體均具有高度親和力。FDA于2010年10月28日批準了鹽酸魯拉西酮片在美國的上市申請，用于精神分裂癥患者的一線治療，商品名為(中文商品名：)，患者每日口服1次。鹽酸魯拉西酮化學名為(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環己基甲基}六氫-1H-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽，結構式如下：

根據BCS分類，鹽酸魯拉西酮屬于Ⅱ類，為低溶高滲藥物，在0.1mol/L鹽酸、pH6.8磷酸鹽緩沖液和水中的鹽酸魯拉西酮溶解度分別為5.24×10^-2、3.00×10^-2mg/mL和0.224mg/mL，同時，根據市售鹽酸魯拉西酮片說明書可知，臨床研究顯示服用該藥物后約1～3小時達到最大血藥濃度，應與食物(至少350千卡)同服。表明該藥物吸收的主要部位在胃部，而人體胃部的pH值在餐前主要是1.7(1.4～2.1)，餐后主要是5.0，餐前餐后pH相差較大；同時當本品與食物同時服用時，平均Cmax和AUC分別是空腹狀態的3倍和2倍。

自微乳化給藥系統(self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)是由油相、表面活性劑、助表面活性劑組成的液體給藥系統，在助表面活性劑的幫助下得到乳滴粒徑更小的透明澄清乳液，可增強難溶性藥物的溶解能力，提高藥物的吸收速度和程度，從而提高生物利用度。

中國專利文獻CN 102048734 B中公開了市售品鹽酸魯拉西酮片的處方及制備工藝，采用將原料藥微粉化至平均粒徑控制在4μm以下，同時與特定預糊化率范圍的預膠化淀粉進行一步制粒。但是實際應用中鹽酸魯拉西酮體外溶出度受預膠化淀粉糊化率影響波動較大，對輔料質量要求較高，不利于生產控制，且由于原料藥粒徑要求非常低，對粉碎工藝要求較高、產率低、能耗大，進一步增加了制造成本。

中國專利文獻CN 105395493 B公開了一種鹽酸魯拉西酮片及其制備方法，采用固體分散技術將鹽酸魯拉西酮以無定形方式分散在基質材料中，以提高鹽酸魯拉西酮的溶解速率，保證體內生物利用度，但是片劑中藥物以無定形分散，存在結晶析出而出現的穩定性差的問題，同時采用熱熔擠出機難以實現較大批量的生產，能耗高，且對設備要求較高。

中國專利文獻CN 104248769 A公開了一種鹽酸魯拉西酮藥物組合物，采用環糊精包合技術增加藥物溶解度，但是環糊精包合收率不高，制備過程較復雜，生產成本較高，且也存在長期儲存過程中鹽酸魯拉西酮的溶出度下降的趨勢。

中國專利文獻CN 107875122 A公開了一種鹽酸魯拉西酮自乳制劑及其制備方法，其是將鹽酸魯拉西酮、油相、乳化劑、助乳化劑組成液體自乳制劑，或將所得液體自乳制劑進一步與賦形劑制成固體自乳制劑。

中國專利文獻CN112516315A公開了一種鹽酸魯拉西酮的自微乳組合物，包括：0.1～40％的鹽酸魯拉西酮；60～99.9％的載體；所述載體包括油相、表面活性劑和助表面活性劑；所述自微乳組合物遇水介質自發形成粒徑小于50nm的微乳。