[發明專利]用L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽合成治療癲癇病藥物的方法

有效

• 申請號: 202110981347.9
• 申請日: 2021-08-25
• 公開（公告）號: CN113582903B
• 公開（公告）日: 2023-06-06
• 發明（設計）人: 漆定超;張寶成;張少平;劉勁松;于樹嶺
• 申請（專利權）人: 滄州那瑞化學科技有限公司
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27;C07C231/20;C07C237/06
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本發明公開了用L?2?氨基丁酰胺鹽酸鹽合成治療癲癇病藥物的方法，涉及藥物合成技術領域，所述方法是在氮氣保護下，取L?2?氨基丁酰胺鹽酸鹽與4?氯丁酸酯加至異丙醇中，在堿性物質和催化劑作用下，加熱回流進行親核取代反應和閉環反應，制得左乙拉西坦。本發明采用比較溫和的堿性物質，采用一鍋法合成左乙拉西坦，操作簡單，中間無需后處理即可制得左乙拉西坦，本發明所得左乙拉西坦雜質含量低、化學純度高，收率可達83.43％以上，純度達99.6％。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，具體為用L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽合成治療癲癇病藥物的方法。

背景技術

癲癇是一種由多種病因引起的慢性反復發作性短暫腦功能失調綜合癥，由于該疾病的長期反復發作嚴重影響了患者的生活質量和社會工作能力，對個人及社會均造成很大危害。

左乙拉西坦，化學名(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是比利時UCB公司開發研制的一種新型抗癲癇藥，與同類藥物相比，左乙拉西坦具有治療指數高、安全指數高、可用于單獨治療、不與其它抗癲癇藥物發生相互作用、副作用輕微、耐受性好、藥代動力學各項指數優良等特點，是目前報道的唯一具有預防癲癇發生的獨特性能的抗癲癇藥物。左乙拉西坦的化學結構式如下：

現有技術關于左乙拉西坦的合成報道，主要有以下幾種工藝路線：

路線一：US?4696943公開了一種以2-吡咯烷酮為起始原料的合成方法，其首先合成左乙拉西坦酸，然后拆分，再轉化成混酐活化羧基，最后得到左乙拉西坦。該路線是早期得到左乙拉西坦的合成方法，反應步驟長，反應條件較苛刻，拆分損失大，不適合工業化生產。

路線二：EP?1806339A公開了一種以手性2-溴丁酰氨為原料的合成方法，以避免后面的拆分，但是在反應中要用到強堿甲醇鈉，因此親核取代反應過程難免發生消旋，導致產品純度不夠，還需進一步純化處理，且收率僅有40％，成本增大，因而不適合工業化生產。

路線三：WO?0164637A1公開了一種以2-氧代丁酸甲酯為原料的合成方法，其中首先使2-氧代丁酸甲酯與2-吡咯烷酮反應生成2-(2-氧代-吡咯烷)-2-丁烯酸甲酯，再氨化得到2-(2-氧代-吡咯烷)-2-丁烯酰胺，最后在手性膦為配體的銠或釕絡合物的催化下，氫化還原得到左乙拉西坦。但是該路線用到價格昂貴的手性金屬催化劑銠或釕，成本高，并且還用到高壓釜，反應安全要求高，不適合工業化生產。

路線四：CN?102558012A公開了一種以(S)-2-氨基丁酸為原料的合成方法，其首先使用(S)-2-氨基丁酸與4-氯丁酰氯進行烴化反應得到酰化產物，然后經酰化反應得到混酸酐，再進行氨解得到氯代丁酰胺，最后關環生成目標產物左乙拉西坦。該路線在氨解過程中會產生部分消旋，并且最后關環需要使用強堿，也會導致消旋，從而使得目標產物純度較低，反應步驟較長，不適合工業化生產。

路線五：CN101550100A公開了一種以L-蘇氨酸為原料的合成方法，其經過酯化、鹵代、催化還原、氨解和環合等過程制備得到左乙拉西坦。其中，酯化和鹵代過程中都使用了鹵化亞砜，催化還原過程中使用雷尼鎳、鈀碳、銠碳或負載型氧化鉑等。該方法由于氯化亞砜具有較高的腐蝕性和催淚性，對操作人員危害較大，是公安部門管制的化學試劑，且其遇水很容易水解生成二氧化硫和氯化氫，對環境影響很大。國際上對使用氯化亞砜的規定也較嚴格，如美國ACGIH(美國政府工業衛生學家會議)規定車間內的氯化亞砜的順時閾值不能超過4.9mg/m³。因此，該方法不適合工業化生產。