[發(fā)明專利]一種福己素脂質(zhì)納米混懸劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110981164.7
• 申請日: 2021-08-25
• 公開（公告）號: CN113768873B
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉玉法;張玉凱;陳冬梅;呂緒濤;婁曉艷;鄧俊銘
• 申請（專利權(quán)）人: 山東師范大學(xué)
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 孫維傲

本申請?zhí)峁┮环N福己素脂質(zhì)納米混懸劑及其制備方法，所述福己素脂質(zhì)納米混懸劑包含或由福己素、乳化劑、穩(wěn)定劑和助穩(wěn)定劑組成；其中，所述乳化劑為磷脂，所述穩(wěn)定劑為吐溫，所述助穩(wěn)定劑為聚甘油脂酸酯，所述福己素為式I所示結(jié)構(gòu)或其藥學(xué)上可接受的鹽：本發(fā)明的福己素脂質(zhì)納米混懸劑以磷脂等為乳化劑、以吐溫為穩(wěn)定劑，以聚甘油脂酸酯為助穩(wěn)定劑，保證了藥劑的穩(wěn)定性和藥物的相容性，且制劑載藥量高、無藥物泄露，載藥量在9％以上，且對腫瘤細(xì)胞具有優(yōu)異的細(xì)胞毒性。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種福己素脂質(zhì)納米混懸劑及其制備方法。

背景技術(shù)

本發(fā)明背景技術(shù)中公開的信息旨在增加對本發(fā)明總體背景的理解，而該公開不應(yīng)必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

福己素及其鹽是一類具有雙芐基異喹啉母核結(jié)構(gòu)同時具有含氟基團(tuán)特征的化合物，發(fā)明人的在先研究中已經(jīng)證實該類化合物對膽管癌細(xì)胞QBC-939和人胰腺癌細(xì)胞PANC-1增殖具有較好的抑制活性，且效果普高于臨床應(yīng)用的氟尿嘧啶，但其抗腫瘤效果仍有待提升。

納米混懸劑是一種純藥物納米顆粒的亞微細(xì)粒膠態(tài)分散體，借助于乳化劑等對其進(jìn)行乳化而得到一種藥物劑型。納米混懸劑的優(yōu)點比較多，比如納米混懸劑是近乎純藥物的納米粒，具有最大限度的載藥量和藥物傳輸效率，特別適合大劑量難溶性藥物給藥；不論是水難溶的藥物，還是油難溶的藥物，都可采用一定的方法制得相應(yīng)的納米混懸劑，具有較強的適應(yīng)性；同時，納米混懸劑配方、工藝簡單、制備快速；以及作為中間劑型可制備成口服、注射、外用等不同劑型的藥物，方便儲存和運輸攜帶。

但是，納米混懸劑的穩(wěn)定性問題往往是其應(yīng)用及規(guī)模化生產(chǎn)的瓶頸，影響因素主要有劑型如混懸劑和固體劑型，分散介質(zhì)如水性介質(zhì)和非水介質(zhì)，給藥途徑如口腔、吸入、靜脈或其他，生產(chǎn)方法和藥物自身性質(zhì)等。添加乳化劑是維持納米混懸劑穩(wěn)定的最常用的一種方法，但乳化劑的選擇往往具有一定的盲目性，主要原因是目前人們對納米混懸劑內(nèi)在相互作用的認(rèn)識還不全面，乳化劑篩選過程復(fù)雜、不同的乳化劑對于藥物混懸劑的穩(wěn)定性影響差異明顯。

發(fā)明內(nèi)容

為了改善現(xiàn)有技術(shù)的不足，同時盡可能的提升福己素的細(xì)胞毒性，本發(fā)明提供了一種福己素脂質(zhì)納米混懸劑，其以吐溫、聚甘油脂酸酯和磷脂為原料，制備得到的制劑穩(wěn)定性能良好、載藥量較高，同時具有顯著提升的細(xì)胞毒性，并且該配方穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

具體地，本發(fā)明提供了下述的技術(shù)特征，以下技術(shù)特征的一個或多個的結(jié)合構(gòu)成本發(fā)明的技術(shù)方案。

在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供了一種福己素脂質(zhì)納米混懸劑，其包含或由福己素、乳化劑、穩(wěn)定劑和助穩(wěn)定劑組成；其中，所述乳化劑為磷脂，所述穩(wěn)定劑為吐溫，所述助穩(wěn)定劑為聚甘油脂酸酯，所述福己素為式I所示結(jié)構(gòu)或其藥學(xué)上可接受的鹽：

式I化合物在藥學(xué)上可接受的鹽可以選自以下：鹽酸鹽、丙二酸鹽、煙酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、葡萄糖酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、二(苯甲酸)鹽、二醋酸鹽、二鹽酸鹽、二丙酸鹽、二氫溴酸鹽、二甲酸鹽和二(對甲苯磺酸)鹽。

在本發(fā)明的實施方式中，由于鹽型的差異性，當(dāng)上述鹽作為藥物活性成分制備成本發(fā)明所述的脂質(zhì)納米混懸劑時，其效果會表現(xiàn)出差異，其中，較為穩(wěn)定且效果優(yōu)良的鹽形式為二鹽酸鹽、二氫溴酸鹽、二醋酸鹽和二(對甲苯磺酸)鹽，尤其是二氫溴酸鹽為效果最好的鹽型。

在本發(fā)明的一些實施方式中，本發(fā)明所述福己素為式I所示化合物或其二氫溴酸鹽。

在本發(fā)明的一些實施方式中，所述磷脂為肌醇磷脂、卵磷脂或腦磷脂。