[發明專利]一種復合免疫增強劑及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202110975785.4
• 申請日: 2021-08-24
• 公開（公告）號: CN113577266A
• 公開（公告）日: 2021-11-02
• 發明（設計）人: 劉芹;褚雁鴻;李茹恬;劉寶瑞
• 申請（專利權）人: 南京鼓樓醫院
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K9/10;A61K9/08;A61K47/12;A61K47/26;A61K47/44;A61P35/00;A61P37/04;A61K31/437
• 代理公司: 南京鐘山專利代理有限公司 32252
• 代理人: 劉佳慧

本發明公開了一種復合免疫增強劑及其制備方法和應用，復合免疫增強劑包括咪喹莫特混懸液和OX40溶液；咪喹莫特混懸液包括咪喹莫特；OX40溶液包括OX40激動型抗體。復合免疫增強劑還包括輔料，輔料為辛酸鈉溶液。所述咪喹莫特混懸液中還包括吐溫80溶液和Montanide ISA51；吐溫80溶液由吐溫80溶于生理鹽水和純水配制而成。所述OX40溶液由OX40激動型抗體溶于生理鹽水配制而成。本復合免疫增強劑可用于腫瘤治療，一方面可增強T細胞活力，另一方面可使腫瘤本身提供大量抗原，最大限度地減少免疫逃逸。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種免疫增強劑，尤其涉及一種復合免疫增強劑及其制備方法和應用。

背景技術

免疫治療已成為現代腫瘤學最引人注目的發展領域?；谀[瘤的免疫原性，研究者們在過去的二十多年里通過各種渠道利用免疫系統的特異性來治療腫瘤。T細胞在抗癌免疫防御中扮演著重要角色，其激活與否受到共刺激受體(激活性受體)和免疫檢查點(抑制性受體)的調節。阻斷抑制性受體的抗體，如CTLA-4抗體、PD-1/PD-L1抗體等，在過去的25年中取得了突破性進展。

而針對共刺激受體(如OX40等)的激動性抗體始終未能在早期試驗中達到很好的療效。在Genentech的OX40激動劑MOXR0916的Ib期試驗中，與PDL1抑制劑atezolizumab結合使用，在51名接受治療的患者中，只有2名(4％)有部分反應。Genentech于2019年5月終止了OX40激動劑的臨床試驗。此外，其他公司如GSK的OX40激動劑進入臨床試驗已經四年了，它仍處于第一階段。

OX40激動劑沒有發揮應有的療效可能原因在于沒有對給藥方式和藥物組合進行優化。

發明內容

本發明公開了一種用于腫瘤治療的復合免疫增強劑，成分包括激動型抗OX40抗體和咪喹莫特，咪喹莫特可上調T細胞上OX40的表達，增強OX40抗體的療效，解決OX40抗體臨床應用的困局。

為實現上述目的，本發明提供一種用于腫瘤治療的復合免疫增強劑，具有這樣的特征：包括咪喹莫特混懸液和OX40溶液；咪喹莫特混懸液包括咪喹莫特；OX40溶液包括OX40激動型抗體。

進一步，本發明提供一種復合免疫增強劑，還可以具有這樣的特征：還包括輔料，輔料為辛酸鈉溶液。

進一步，本發明提供一種復合免疫增強劑，還可以具有這樣的特征：其中，所述咪喹莫特混懸液中還包括吐溫80溶液和Montanide ISA51；吐溫80溶液由吐溫80溶于生理鹽水和純水配制而成。

進一步，本發明提供一種復合免疫增強劑，還可以具有這樣的特征：其中，所述OX40溶液由OX40激動型抗體溶于生理鹽水配制而成。

本發明還提供上述復合免疫增強劑的制備方法，具有這樣的特征：包括以下步驟：

步驟一、咪喹莫特混懸液的制備：在生理鹽水中加入純水和吐溫80，配制成吐溫80溶液；在吐溫80溶液加入Montanide ISA51，得到混合乳劑，在混合乳劑中加入咪喹莫特粉末，混勻后，水浴超聲1h，得到咪喹莫特混懸液；

OX40溶液的制備：OX40激動型抗體溶于生理鹽水，得到OX40溶液；

辛酸鈉溶液的制備：辛酸鈉溶于生理鹽水，得到辛酸鈉溶液；

步驟二、將咪喹莫特混懸液、OX40溶液和辛酸鈉溶液混合，震蕩均勻，得到復合免疫增強劑。

進一步，本發明提供一種復合免疫增強劑的制備方法，還可以具有這樣的特征：其中，所述生理鹽水的濃度為0.9m/v％；吐溫80溶液中，生理鹽水、純水和吐溫80的體積比為94.4∶5.4∶0.2；咪喹莫特混懸液中，吐溫80溶液、Montanide ISA51的用量比為1ml∶40μl，混合乳劑和咪喹莫特的用量比為1ml∶2mg。