[發明專利]一種多肽化合物的制備方法

在審

• 申請號: 202110970244.2
• 申請日: 2021-08-23
• 公開（公告）號: CN113461775A
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發明（設計）人: 付曉平;周海波;黃波;袁瑜;胡西;姜士禮;孟廣鵬
• 申請（專利權）人: 成都諾和晟泰生物科技有限公司
• 主分類號: C07K5/107
• 分類號: C07K5/107;C07K1/16;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 夏菁

本發明提供了一種多肽化合物的制備方法，包括以下步驟：將M?1所示化合物和M?2所示化合物進行縮合反應，然后脫除保護基得到化合物I?1。本發明通過引入er值大于97/3的手性化合物M?2?2，再結合其他一些關鍵點的工藝優化，目標化合物I?1的合成收率大大提高，粗品收率高達80％以上，純化拆分的難度、周期以及成本都大大降低，成功實現了1.5公斤級原料藥粗品的放大純化。

技術領域

本發明涉及制藥技術領域，尤其涉及一種多肽化合物的制備方法。

背景技術

阿片樣物質受體是一類主要的G蛋白偶聯受體，是內源性阿片肽以及阿片類藥物結合靶點。阿片受體激活后對神經系統免疫以及內分泌系統具有調節作用，是目前最強且常用的中樞鎮痛藥。內源性阿片肽是哺乳動物體內天然生成的阿片樣活性物質，目前已知的內源性阿片肽大致分為腦啡肽、內啡肽、強啡肽和新啡肽幾類。中樞神經系統中存在其相應的阿片受體，即μ、δ和κ受體。μ受體鎮痛活性最強，成癮性也最強，是產生副作用的主要原因。δ受體成癮性小，鎮痛作用也不明顯。κ受體(KOR)鎮痛活性介于前兩者之間。多肽類KOR激動劑能在不進入中樞的情況下在外周發揮鎮痛作用，不會導致呼吸抑制和便秘等毒副作用，且成癮性更低，因此具有藥物成癮治療的潛力。

專利CN111233974B報道了一系列具有優異激動活性的新型KOR激動劑，包括結構如式I-1所示的化合物。上述專利采用固相液相結合的方式合成該多肽化合物的主鏈，能大大提高合成效率；然而，該專利采用了消旋的吡咯-3-硼酸頻哪醇酯作為液相縮合的關鍵物料(對映純的物料無法獲得)，使得最終合成得到的目標化合物與其異構體的比例為1：1(二者極性差異特別小)，不僅合成收率大打折扣，而且給克級以上批次的分離純化帶來了極大的挑戰，需要多次不斷地回收再制備，純化周期長、溶劑消耗大、廢液量極大，不利于大規模生產。

因此，急需開發一種基于手性合成的新方法，以期大大提高目標異構體的比例，降低目標化合物的純化難度、提高目標產物總收率，從而解決現有技術中純化周期長、成本高、工藝難以放大的問題。

發明內容

有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種多肽化合物的制備方法，能夠制備得到高純度的式Ⅰ-1所示化合物。

為達到上述目的，本發明提供了一種多肽化合物的制備方法，包括以下步驟：

將M-1所示化合物和M-2所示化合物進行縮合反應，然后脫除保護基得到化合物I-1；

本發明優選的，上述制備方法具體包括以下步驟：

1)將M-1與M-2進行液相縮合反應，得到中間體M-3；

2)中間體M-3在酸性條件下脫除全部保護基，粗品經HPLC純化得到化合物I-1；

本發明優選的，所述液相縮合反應的縮合試劑選自以下組合中的一種或多種：

a)HBTU、HOBt和DIEA；

b)HBTU、Cl-HOBt和DIEA；

c)DIC和HOBt；

d)DIC和Cl-HOBt；

e)PyBOP、HOBt和DIEA；

f)PyBOP、Cl-HOBt和DIEA；

g)DIC、HOSu和DIEA。

更優選為g)DIC、HOSu和DIEA。