[發明專利]一種多肽化合物的制備方法

在審

• 申請號: 202110970244.2
• 申請日: 2021-08-23
• 公開（公告）號: CN113461775A
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發明（設計）人: 付曉平;周海波;黃波;袁瑜;胡西;姜士禮;孟廣鵬
• 申請（專利權）人: 成都諾和晟泰生物科技有限公司
• 主分類號: C07K5/107
• 分類號: C07K5/107;C07K1/16;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 夏菁

1.一種多肽化合物的制備方法，包括以下步驟：

將M-1所示化合物和M-2所示化合物進行縮合反應，然后脫除保護基得到化合物I-1；

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟：

1)將M-1與M-2進行液相縮合反應，得到中間體M-3；

2)中間體M-3在酸性條件下脫除全部保護基，粗品經HPLC純化得到化合物I-1；

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述液相縮合反應的縮合試劑選自以下組合中的一種或多種：

a)HBTU、HOBt和DIEA；

b)HBTU、Cl-HOBt和DIEA；

c)DIC和HOBt；

d)DIC和Cl-HOBt；

e)PyBOP、HOBt和DIEA；

f)PyBOP、Cl-HOBt和DIEA；

g)DIC、HOSu和DIEA。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述M-1所示化合物按照以下方法制備：

利用多肽固相合成法，以保護的D-Lys、D-Phe和D-Leu為原料，按照四肽D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys從C端到N段的順序偶聯到固相載體上，脫除固相載體后，得到四肽中間體M-1。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述偶聯采用的縮合試劑選自以下組合中的一種或多種：

a)HBTU、HOBt和DIEA；

b)HBTU、Cl-HOBt和DIEA；

c)DIC和HOBt；

d)DIC和Cl-HOBt；

e)PyBOP、HOBt和DIEA；

f)PyBOP、Cl-HOBt和DIEA。

6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述固相載體為2-氯三苯基甲基氯樹脂或Wang樹脂。

7.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述保護的D-Lys為Fmoc-D-Lys(Boc)-OH；

所述保護的D-Phe為Fmoc-D-Phe-OH或Boc-D-Phe-OH；

所述保護的D-Leu為Fmoc-D-Leu-OH。

8.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述脫除固相載體采用的裂解試劑為三氟乙醇。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述M-2所示化合物按照以下方法制備：

1)化合物S-5與手性硼試劑S-6進行不對稱硼氫化反應得到中間體M-2-1，隨后進行酯化反應得到M-2-2；

2)中間體M-2-2在酸性條件下脫除Boc保護基，得到中間體M-2；

10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述不對稱硼氫化反應的溫度為-40℃～-20℃。

11.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述M-2-2的er值大于97/3。