[發明專利]一種低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑的晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 202110969344.3
• 申請日: 2021-08-23
• 公開（公告）號: CN114105866A
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發明（設計）人: 葉輝青;張婭璇;黃河;肖清波;李亞平;陳勇;黃芳芳
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;A61K31/44;A61P7/06;A61P13/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑的晶型及其制備方法。所述晶型的X射線粉末衍射圖包含2θ角為14.38，20.80和26.85度的衍射峰。其中，所述晶型具有較好的性能，可用于治療或預防貧血；所述晶型的制備方法簡單、操作方便，條件溫和。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體地，本發明涉及一種低氧誘導因子(HIF)脯氨酰羥化酶抑制劑的晶型及其制備方法。

背景技術

Vadadustat(CAS號：1000025-07-9)化學名稱為{[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，由AkIIbia公司研發，具有治療或預防貧血的功能，作用機制為低氧誘導因子(HIF)脯氨酰羥化酶抑制劑，其作為治療繼發性慢性腎病引發的貧血癥處于臨床三期；其結構式如下所示：

原研AkIIbia公司在WO2015073779A1公開了Vadadustat晶型A、B、C，晶型B高溫下在漿液中可能轉換為晶型A，其中晶型A是穩定晶型，但其水中溶解度非常差，晶型B結晶度差，穩定性較差，晶型C難以通過常規方法重現，其制備條件苛刻，可重現性差。而且專利WO2015073779A1未對Vadadustat 的晶型做更多的篩選研究工作。

因此，本領域仍需要系統全面的開發Vadadustat不同晶型，以找到更適合藥物開發的新晶型及共晶。

發明內容

發明概述

本發明提供了Vadadustat的新晶型及其制備方法和組合物。

一方面，本發明提供了Vadadustat的晶型，稱為晶型II。所述晶型II的X射線粉末衍射圖包含2θ角為14.38，20.80和26.85度的衍射峰。

所述晶型II為Vadadustat與煙酰胺的共晶。

所述晶型II的差示掃描量熱曲線在130℃-180℃處具有吸熱峰。在一些實施方式中，所述晶型II的差示掃描量熱曲線在在150℃-165℃處具有吸熱峰。

本發明還提供了一種制備所述晶型II的方法，其包括：將Vadadustat溶解于乙酸乙酯中，然后在溶液中加入煙酰胺，室溫條件下攪拌，過濾，干燥至恒重，得到晶型II。

一方面，本發明提供了Vadadustat的晶型，稱為晶型H1。所述晶型H1的X射線粉末衍射圖包含2θ角為13.05，18.05和26.70度的衍射峰。

一方面，本發明提供了Vadadustat的晶型，稱為晶型H2。所述晶型H2的X射線粉末衍射圖包含2θ角為8.32，15.09和22.25度的衍射峰。

一方面，本發明提供了Vadadustat的晶型，稱為晶型H3。所述晶型H3的X射線粉末衍射圖包含2θ角為8.42，15.19和22.38度的衍射峰。

一方面，本發明提供了Vadadustat的晶型，稱為晶型H4。所述晶型H4的X射線粉末衍射圖包含2θ角為21.95，27.33和31.68度的衍射峰。

一方面，本發明提供了Vadadustat的晶型，稱為晶型H5。所述晶型H5的X射線粉末衍射圖包含2θ角為18.05，23.87和26.73度的衍射峰。

另一方面，本發明還提供一種組合物，所述組合物包含任意一種或多種前述的Vadadustat晶型。在一些實施方式中，按照質量比計，所述組合物包括的所述晶型為Vadadustat的至少90％。在一些實施方式中，按照質量比計，所述組合物中，所述晶型不超過Vadadustat的0.5％-5％。

術語定義

術語“包含”或“包括”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但并不排除其他方面的內容。