[發明專利]一種阿霉素長循環脂質體靶向藥物及其制備方法

有效

• 申請號: 202110962142.6
• 申請日: 2021-08-20
• 公開（公告）號: CN113546179B
• 公開（公告）日: 2023-07-14
• 發明（設計）人: 李寒梅;尹丹;鄒亮;唐川鄂;王瑤
• 申請（專利權）人: 成都大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/704;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/62;A61P35/00
• 代理公司: 武漢智嘉聯合知識產權代理事務所(普通合伙) 42231
• 代理人: 徐紹新

本發明公開了一種阿霉素長循環脂質體靶向藥物及其制備方法，屬于藥劑學領域。通過使用長循環脂質體材料，并利用脂質體上的反應基團在脂質體中引入能與內源性白蛋白特異結合的ABD肽，實現了藥物在進入體內后與白蛋白的結合，減少與體內其他蛋白的吸附，從而延長藥物在血液中的循環時間，同時吸附白蛋白的脂質體與腫瘤細胞表面的白蛋白受體結合，提高了藥物在腫瘤細胞上的靶向性。

技術領域

本發明屬于藥劑學領域，具體涉及一種阿霉素長循環脂質體靶向藥物及其制備方法。

背景技術

癌癥一直是全球死亡的主要死亡原因，2020年全球新發癌癥統計，乳腺癌取代肺癌，成為了全球第一大癌，正在嚴重危害著人類的生命。臨床化療仍然是癌癥的主要治療方式。但由于抗癌藥物可能的副作用，如非特異性毒性、溶解性差、血液循環時間短等，化療效果仍然不理想。因此，藥物緩控釋納米技術成為了研究熱點，用于將所需的藥物遞送到腫瘤部位，實現減輕毒副作用和提高治療效果的目標。

納米粒由于其獨特的性質和功能，包括小尺寸、功能化潛力、靶向能力和可控釋放特性，在治療腫瘤方法發揮著巨大的潛力。納米粒進入體內后，其在體內的“活動”是復雜且難以控制的[1]。當納米顆粒進入血液時，蛋白質會競爭性結合到納米顆粒表面，納米顆粒的命運則由被吸附的蛋白質層所主宰，形成納米顆粒-蛋白層(nanoparticle-proteincorona)，即“蛋白冠”(“PC”)[2-5]。當納米顆粒進入機體后，機體組織和細胞真正識別的并不是納米顆粒本身，而是其表面的蛋白冠，所以納米顆粒的生物學作用實質上是由其表面的蛋白冠所決定的。其中，吸附調理素蛋白的納米載體被免疫系統從血液中清除，如IgG和補體蛋白，這些蛋白將納米顆粒標記為異物，且這些蛋白屏蔽掉納米粒本身的特性，顯著影響了納米粒在體內的分布和藥物傳遞效率[6,7]。另一方面，蛋白的吸附也是有益的，吸附去調理素蛋白(如白蛋白，載脂蛋白)的納米粒，與細胞膜的相互作用減少，降低其被吞噬細胞識別，從而延長其血液循環時間。并且吸附含有受體特異性蛋白質的納米粒，可以促進納米顆粒的特異性攝取，從而達到藥物靶向遞送的目的。所以特異性吸附去調理素蛋白而不與調理素蛋白結合成為了必要。考慮到防止蛋白冠形成的困難，利用其形成和基本特征可能將是一個有效地解決方式。

白蛋白是一種很有前途的去調理素蛋白，可以延長藥物的生物半衰期，不被吞噬細胞攝取，并通過sparc蛋白介導選擇性地將其輸送到腫瘤細胞[8-13]。有研究者將納米粒在體外與白蛋白進行孵育使白蛋白在納米粒表面形成包衣，再將白蛋白包衣的納米粒靜脈注射到動物體內，結果顯示白蛋白包衣能顯著抑制調理素蛋白吸附、減少巨噬細胞吞噬、降低納米粒的細胞毒性并延長其血液循環時間[14,15]。基于蛋白冠的形成和白蛋白對納米顆粒的保護作用，本發明創新性地提出：將可特異的與白蛋白結合的功能分子偶聯到脂質體表面，脂質體表面修飾的功能分子能與體內的內源性白蛋白發生特異性的結合進而改變蛋白冠的組分。由于脂質體表面有可以與白蛋白特異性結合的功能分子，使得白蛋白與脂質體的親和力大為提高，最終，脂質體表面的蛋白冠將以白蛋白為主要成分。

有研究者利用噬菌體展示技術篩選出了可以與白蛋白特異性結合的短肽(albumin-binding?domain，ABD)，該短肽含有46個氨基酸，序列為LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALP-cys。ABD短肽與不同種屬動物的血漿白蛋白都有著高親和力，與白蛋白結合的解離平衡常數都在μM水平以下。大多數關于ABD介導的藥物遞送都是通過基因融合的方法，也有研究者合成ABD肽用于遞送小的疏水性抗癌藥物，證明了ABD是一種可以特異的結合白蛋白的功能分子，對白蛋白具有很高的親和力[10,12,16]。因此，在發明中，我們選擇ABD肽作為結合白蛋白的功能分子，利用馬來酰亞胺與ABD肽上的巰基發生反應，將ABD肽連接到脂質體上。連接ABD肽的脂質體進入體內后，特異性與白蛋白結合，減少其他蛋白的吸附，延長血液循環時間；同時吸附白蛋白的脂質體與腫瘤細胞表面的白蛋白受體結合，提高藥物靶向性。