[發明專利]一種熱休克蛋白抑制增敏光熱治療的雜化納米組裝體及其制備與應用

在審

• 申請號: 202110954426.0
• 申請日: 2021-08-19
• 公開（公告）號: CN113633784A
• 公開（公告）日: 2021-11-12
• 發明（設計）人: 羅聰;單新竹;張申武;何仲貴
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/404;A61K41/00;A61K47/55;A61K47/60;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y40/00
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 周瑩;李馨

本發明屬于藥物制劑聯合治療新輔料和新劑型技術領域，具體涉及光敏劑與熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑共組裝納米粒及其制備，HSP90抑制劑和光敏劑分子通過π?π堆積、疏水作用、氫鍵等分子間作用力共組裝、或共組裝后修飾PEG修飾劑，所述光敏劑/HSP90抑制劑的質量比為10:1～1:10，光敏劑和PEG修飾劑的質量比為10:90～90:10。本發明的共組裝納米制劑為開發藥物的遞送、光熱治療?化療的聯合應用提供新的策略和更多的選擇，滿足臨床中對高效多樣化療聯合光熱治療在制劑上的迫切需求。

技術領域

本發明屬于藥物制劑聯合治療新輔料和新劑型技術領域，具體涉及一種光敏劑與熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑共組裝形成的納米粒，具體涉及包括光敏劑，HSP90抑制劑共組裝納米粒的構建以及其在藥物傳遞中的應用。

背景技術

目前，人類健康不斷受到多種惡性腫瘤的威脅。傳統的癌癥治療方法，如手術、化療、放療均有自身的缺陷，仍未達到預期效果。長期以來，研究者致力于腫瘤治療新策略的開發。光熱療法(PTT)作為一種無創治療方式，以其時空選擇性和高安全性受到了廣泛的關注。近年來，已發現一系列有機光敏劑通過將近紅外光轉化為腫瘤局部熱來發揮抗腫瘤活性。此外，大多數光敏劑的熒光特性使其在腫瘤實時成像和治療監測方面具有天然優勢，因此，PTT是一種成像介導的精準癌癥治療的通用治療方案。然而，在實際應用過程中，單一的PTT效果卻十分局限，通常不能完全根除腫瘤。其主要歸結于細胞內存在的一些保護機制，在熱刺激下誘導熱休克蛋白(heat shock proteins,HSPs)過表達就是其中一種。研究表明，過量產生的熱休克蛋白可以參與蛋白質熱損傷的修復，增強腫瘤細胞的應激反應和熱耐受性。例如，研究發現HSP90是一種重要的分子伴侶，參與調控與腫瘤生長進展相關的功能信號蛋白。基于這一原理，各種HSP90抑制劑已被用于提高PTT對腫瘤的治療敏感性。

然而，盡管聯合癌癥療法具有突出的優勢，但要在體內實現多種藥物的同步高效聯合遞送仍然具有挑戰性。生物醫學納米技術已經從根本上改變了藥物的遞送方式。納米藥物遞送系統(nano-DDS)的合理設計在藥物遞送方面顯示出顯著的優勢，例如改善藥物的理化性質，延長體內的藥物作用時間，促進了藥物的釋放。然而，由于不同藥物與載體材料之間的親和力不同，將兩種藥物共同封裝到常規的納米DDS中會導致藥物共載效率低，存在藥物過早泄漏和劑量調整不便等諸多問題。此外，由于復雜的制備工藝和載體材料，納米藥物的臨床應用一直受到極大的阻礙，并存在潛在的毒性。因此，有必要開發新的策略來進行治療。

近年來，通過純藥物自組裝的無載體納米粒(NPs)在藥物遞送中有著廣闊前景，特別是對于某些無需載體材料即可自組裝成穩定NPs的抗癌藥物，構建具有多種藥物分子的雜化納米組裝體在聯合療法中更具潛力。

發明內容

基于背景技術所述的技術問題，本發明進一步為了解決光敏劑和HSP90抑制劑包載于聚合物中導致載藥量低、藥物泄露和輔料相關毒性等問題，設計一種光敏劑與HSP90抑制劑共組裝納米粒，從而實現載藥量高、穩定性好、毒副作用低的技術效果，進而解決了單藥的治療效果不理想的問題，提高了化療和光動力學的聯合治療效果。本發明的目的是以光敏劑與HSP90抑制劑形成共組裝納米粒，或光敏劑和HSP90抑制劑和PEG修飾劑組裝而成的納米粒。

本發明通過以下技術方案實現上述目的：

本發明所述的基于協同抑制熱休克蛋白90(HSP90)增敏光熱治療的雜化納米組裝體，HSP90抑制劑和光敏劑分子通過π-π堆積、疏水作用、氫鍵等分子間作用力共組裝、或共組裝后修飾PEG修飾劑，光敏劑/HSP90抑制劑的質量比為1:1～10:1，光敏劑和PEG修飾劑的質量比為10:90～90:10。