[發(fā)明專利]一種高純度消旋尼古丁的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202110950485.0
• 申請日: 2021-08-18
• 公開（公告）號: CN114195758A
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發(fā)明（設計）人: 羅建鵬;董磊;張傳秀;林致欣
• 申請（專利權）人: 茂名天禧生物科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 深圳市君之泉知識產權代理有限公司 44366
• 代理人: 呂戰(zhàn)竹

本發(fā)明涉及一種高純度消旋尼古丁的制備方法，合成路線如下：具體包括以下步驟：(1)將4?(吡啶?3?基)?1?丁醛、強酸性催化劑、2,2?二甲氧基丙烷反應得到產物3?(4,4?二甲氧基丁基)吡啶；(2)將步驟(1)所得3?(4,4?二甲氧基丁基)吡啶和氧化劑反應氧化后得到產物4,4?二甲氧基?1?(吡啶?3?基)丁酮；(3)將步驟(2)所得4,4?二甲氧基?1?(吡啶?3?基)丁酮溶于有機溶劑中，在酸性條件下反應，減壓濃縮后，加入甲胺鹽酸鹽和還原劑，反應得到消旋尼古丁粗品，經過精制后純品消旋尼古丁。本發(fā)明制備消旋尼古丁的工藝簡單，反應條件溫和，反應過程中無氣體排放產生、對環(huán)境友好，收率高，是一種有望大規(guī)模合成消旋尼古丁的工業(yè)化方法。

技術領域：

本發(fā)明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種高純度消旋尼古丁的制備方法。

背景技術：

尼古丁替代療法(NRT)通常指通過不同的遞送形式像戒煙人群提供尼古丁，相關產品的核心是降低戒煙人群的戒斷反應，從而逐步擺脫對燃燒型卷煙的依賴。

新型煙草作為尼古丁替代療法的典型代表，包括加熱不燃燒和霧化兩種主要形式。近些年，新型煙草行業(yè)發(fā)展迅猛，而尼古丁作為新型煙草行業(yè)的核心功效成分，消耗量和需求量也與日俱增。

目前，市面上流通的尼古丁大都從煙草中提取得到，這也導致其受到煙草原料的產量、氣候、生長周期等外部因素影響嚴重，并且從煙草中的提取的尼古丁不可避免的將新煙堿、去氫新煙堿、八角楓堿、降煙堿等煙草中特有的成分同時分離出來，對人體健康有潛在危害，純化難度極大。

為解決以上的問題，許多研究人員嘗試通過有機合成的方式制備尼古丁。

文獻Journal of the Chemistry,1990,55(6),1736-44:報道了從吡咯烷出發(fā)，按照以下反應機理得到合成尼古丁。

但是該反應中叔丁基鋰反應條件在-120℃，條件非常苛刻，且中間體轉化率低。

文獻J.Heterocycl.Chem.2009,46(46):1252-1258報道了一種和一種從3-溴吡啶作為起始原料，制備尼古丁的方法，機理如下：

其中丁基鋰，硼氫化鈉，甲磺酰氯均為危險試劑，丁基鋰反應條件苛刻，硼氫化鈉，甲磺酰氯反應過程中會產生有毒氣體硼烷和氯化氫。

文獻Synlett，2009(15),2497-2499報道了一種以3-吡啶甲醛為原料制備尼古丁的方法，合成路線如下：

但收率很低，不適合工業(yè)化的大規(guī)模制備尼古丁的方法。

中國專利CN102617547A公開了一種制備消旋尼古丁的方法，合成路線如下：

美國專利US20160326134A1，報道了從煙酸甲酯作為起始原料，制備尼古丁，反應過程如下：

其中涉及到大量的濃鹽酸的使用，有一定危險性，并且在制備亞胺的過程中會造成大量的二氧化碳排放，不符當今世界合綠化環(huán)保的趨勢。

文獻Journal of the Chemical society，Perkin Transactions I，2002(2)，143-154報道了從煙酸為原料四步法制備消旋尼古丁的方法，合成路線如下：