[發明專利]一種高純度消旋尼古丁的制備方法

在審

• 申請號: 202110950485.0
• 申請日: 2021-08-18
• 公開（公告）號: CN114195758A
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發明（設計）人: 羅建鵬;董磊;張傳秀;林致欣
• 申請（專利權）人: 茂名天禧生物科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 深圳市君之泉知識產權代理有限公司 44366
• 代理人: 呂戰竹

1.一種高純度消旋尼古丁的制備方法，其特征在于，合成路線如下：

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述高純度消旋尼古丁的制備方法，包括以下步驟：

(1)將4-(吡啶-3-基)-1-丁醛、強酸性催化劑、2,2-二甲氧基丙烷在25-50℃，反應5-10h后，濃縮，堿性水溶液洗滌，有機相干燥后，得到產物3-(4,4-二甲氧基丁基)吡啶；

(2)將步驟(1)所得3-(4,4-二甲氧基丁基)吡啶和氧化劑，加熱至90-110℃回流，反應10-15h，冷卻、過濾、濃縮后得到產物4,4-二甲氧基-1-(吡啶-3-基)丁酮；

(3)將步驟(2)所得4,4-二甲氧基-1-(吡啶-3-基)丁酮溶于有機溶劑中，后加入酸性水溶液，維持反應溫度40-80℃，反應4-6h，減壓濃縮，冷卻，再次加入有機溶劑，加入甲胺鹽酸鹽和還原劑，維持反應溫度25-60℃，反應6-10h，減壓蒸餾，得到消旋尼古丁粗品；

(4)將消旋尼古丁粗品調節pH至1-4,第一次萃取，保留水相，后加入堿性水溶液調pH至9-12，第二次萃取，保留有機相，經過精制后純品消旋尼古丁。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述強酸催化劑為對甲基苯磺酸和三氟乙酸中的至少一種。

4.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，4-(吡啶-3-基)-1-丁醛、強酸性催化劑、2,2-二甲氧基丙烷的質量比為20-30：1-3:30-50，優選為25-30:2-2.3:35-45。

5.根據權利要求2-4任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，溶解物料的有機溶劑選自甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氧六環、二甲基亞砜中的至少一種；優選為二氧六環。

6.根據權利要求2-5任一項所述的制備方法，其特征在于，所述氧化劑選自過渡金屬氧化物，過氧化物中的至少一種，氧化劑和3-(4,4-二甲氧基丁基)吡啶的摩爾比為2-4:1，優選2.5-3.2：1。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述金屬氧化物選自二氧化硒、五氧化二釩，二氧化錳，三氧化鉻中的至少一種，所述過氧化物選自過氧化鈣，過氧化氫、過氧叔丁醇、過氧單磺酸鉀中的至少一種；所述醌類氧化劑選自四氯苯醌，DDQ，1,4-萘醌；所述氧化劑優選地為二氧化硒和過氧化鈣按照質量比1-2:1-2的復配。

8.根據權利要求2-7任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述有機溶劑選自甲醇、二氯甲烷、丙酮與四氫呋喃、二甲基亞砜、乙酸乙酯中的至少一種；所述酸性溶劑選自醋酸、鹽酸、氯化亞砜中的至少一種；所述還原劑選自三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉的至少一種。

9.根據權利要求2-8任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，4,4-二甲氧基-1-(吡啶-3-基)丁酮，甲胺鹽酸鹽和還原劑的摩爾比為1：4-10：2-6，優選為1：5-7：3-5。

10.根據權利要求2-9任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，第一次萃取時的萃取劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、石油醚、甲基叔丁基醚、甲醇中的至少一種；第二次萃取時萃取劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、石油醚、氯仿、甲醇中的至少一種。