[發明專利]一種新的香豆素二聚體及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110948421.7
• 申請日: 2021-08-18
• 公開（公告）號: CN113754677B
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發明（設計）人: 陳海峰;張云武;姚新生;田文靜;張弦;王光輝;林挺;葉賢勝
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: C07D493/22
• 分類號: C07D493/22;A61K31/37;A61P25/28
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所(普通合伙) 35200
• 代理人: 馬應森;曾權

一種新的香豆素二聚體及其制備方法與應用，涉及醫藥技術領域，采用桑科榕屬植物五指毛桃的干燥根莖，經過粉碎、溶劑提取、大孔吸附樹脂柱層析、硅膠柱層析、Sephadex LH?20凝膠柱層析、制備液相分離等步驟獲得一種新的香豆素二聚體。藥理活性顯示該化合物對Aβ_25?35損傷的SH?SY5Y細胞具有保護作用；Western boltting結果顯示該化合物能下調阿爾茲海默癥信號通路上相關蛋白Appoptosin和Aβ的表達。該化合物具有一定的神經保護作用和抗阿爾茲海默癥活性，對抗阿爾茲海默癥藥物開發具有重要意義。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其是涉及一種新的香豆素二聚體的制備及其作為制備阿爾茲海默癥(AD)藥物的應用。

背景技術

阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease,AD)，又稱老年癡呆癥，是一種神經退行性疾病，臨床主要表現為記憶功能衰退、認知功能逐漸喪失和日常行為能力減退等(Reitz C,Brayne C,Mayeux R..Nature Reviews Neurology,2011,7(3):137-152；Scheltens P,Blennow K,Breteler MMB,et al.Lancet,2016,388:505-517.)。AD的病理特征主要表現為腦神經細胞外出現淀粉樣蛋白(amyloid proteinβ，Aβ)聚集形成的老年斑和細胞內Tau蛋白異常磷酸化而形成的神經纖維纏結(neurofibrillary tangle，NFT)(GoedertM.Science,2015,6248(349):1255555；Reiss A B,Arain H A,Stecker M M,etal.Reviews in the Neuroences,2018.29(6):613-627.)。Appoptosin是最近發現的一個新的可與APP相互作用的促凋亡蛋白，其作為β淀粉樣蛋白和Tau蛋白之間的重要因子，在AD的治療過程中，扮演著十分重要的角色(Zhang H,Zhang Y W,Chen Y M,et al.Journal ofNeuroscience,2012,32(44):15565-15576.)。

五指毛桃(Ficus hirta)為桑科榕屬植物，目前從該植物中分離得到的化合物主要為黃酮類、香豆素類、木質素類、三萜和甾體類等，而關于香豆素二聚體的報道幾乎沒有；另外該植物的抗阿爾茲海默癥的活性報道主要集中在其粗提物方面，而關于香豆素二聚體的抗阿爾茲海默癥活性研究未見報道。從五指毛桃中發現具有抗阿爾茲海默癥的化合物，并將其開發為抗阿爾茲海默癥候選藥物具有重要意義。

發明內容

本發明的第一目的在于提供新的香豆素二聚體(ficudimer A)。

本發明的第二目的在于提供新的香豆素二聚體(ficudimer A)的制備方法。

本發明的第三目的在于提供新的香豆素二聚體(ficudimer A)可作為在制備抗阿爾茲海默癥候選藥物中的應用。

所述新的香豆素二聚體，將其命名為ficudimer A，其化學結構如下所示：

所述新的香豆素二聚體的制備方法包括以下步驟：

1)將五指毛桃的根莖粉碎，加入8～15倍量的溶劑回流提取若干次，合并提取液，過濾，減壓濃縮，得濃縮液；

2)將步驟1)得到的濃縮物用水混懸，然后經大孔吸附樹脂柱層析，隨后選用溶劑進行梯度洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，得到含香豆素二聚體的濃縮液；

3)將步驟2)得到的濃縮液進行硅膠柱層析分離，選用有機溶劑進行洗脫，得到5～10個餾分；

4)將步驟3)所得的含香豆素二聚體的餾分經過ODS柱層析，用甲醇-水進行梯度洗脫，得到5～10個餾分；