[發(fā)明專(zhuān)利]一種坦度螺酮控釋口崩片及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110940106.X
• 申請(qǐng)日: 2021-08-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113440491A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳再新;袁菊勇;肖旭華;劉聰穎
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇百奧信康醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/20
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/20;A61K31/506;A61K47/38;A61K47/26;A61K47/32;A61K47/10;A61K47/02;A61P25/22
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本發(fā)明涉及一種坦度螺酮控釋口崩片及其制備方法，主要包括采用粉末包衣法制備坦度螺酮控釋顆粒，再經(jīng)粉末直接壓片制成口崩片。其特點(diǎn)是服用方便，在不需要飲水的條件下，該制劑遇唾液快速崩解成控釋顆粒，適合老年人和兒童等吞咽困難人群的給藥，患者順應(yīng)性高，且在體內(nèi)接近恒定速率釋放坦度螺酮，并維持穩(wěn)定的血藥濃度，具有顯著的臨床價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種坦度螺酮控釋口崩片及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)

廣泛性焦慮癥(generalized anxiety disorder，GAD)是最常見(jiàn)的焦慮癥。據(jù)《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版，GAD定義為以過(guò)度的、廣泛的、難以控制的焦慮或擔(dān)心許多活動(dòng)或事件至少6個(gè)月為特征的，與精神病學(xué)相聯(lián)系的慢性、復(fù)發(fā)性疾病。2010年《焦慮障礙防治指南》報(bào)道，世界范圍內(nèi)普通人群中年患病率1.9％～5.1％，在成人中的終身患病率估計(jì)為4.1％～6％。近年來(lái)，我國(guó)GAD患者呈不斷上升趨勢(shì)，患者心理健康、社會(huì)能力和生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。

坦度螺酮(Tandospirone)是由日本住友制藥株式會(huì)社研制的氮雜螺酮類(lèi)抗焦慮藥，其作用機(jī)制完全不同于傳統(tǒng)的安定類(lèi)藥物，無(wú)成癮性、耐受性、戒斷反應(yīng)和損害認(rèn)知功能的作用。坦度螺酮能高度選擇性與5-HT_1A受體結(jié)合，激動(dòng)突觸后膜的5-HT_1A受體，而抑制亢進(jìn)的5-HT能神經(jīng)活動(dòng)，使5-羥色胺與突觸后膜的5-HT_1A和5-HT_2A受體的結(jié)合恢復(fù)平衡狀態(tài)，從而發(fā)揮抗焦慮作用。坦度螺酮還可通過(guò)激動(dòng)海馬回的5-HT_1A受體，抑制海馬部形成的焦慮信號(hào)，同時(shí)激動(dòng)中隔的5-HT_1A受體，進(jìn)而抑制焦慮信號(hào)由中隔傳至下丘腦，最終抑制焦慮所導(dǎo)致的交感神經(jīng)系統(tǒng)所產(chǎn)生的異常活動(dòng)，抑制末梢軀體癥狀的表現(xiàn)。該藥臨床上主要用于廣泛性焦慮癥，如伴發(fā)焦慮的高血壓患者和伴發(fā)焦慮的腸易激綜合征患者以及慢性阻塞性肺病患者焦慮癥狀的治療。

目前，市售的主要為坦度螺酮枸櫞酸鹽，其20mg規(guī)格片劑的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：口服吸收迅速，0.8～1.4小時(shí)后達(dá)最高血藥濃度(Cmax：2.9～3.2ng/mL)，其半衰期為1.2～1.4小時(shí)，基本不受食物影響且無(wú)蓄積性。但現(xiàn)在市售的坦度螺酮制劑具有以下的問(wèn)題：(1)臨床使用時(shí)需要每日服用3次(10mg/次)，這種頻繁的給藥方式無(wú)疑會(huì)導(dǎo)致病人服用順應(yīng)性差。另外，坦度螺酮屬于作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)類(lèi)藥物，口服給藥通過(guò)胃腸道吸收入血進(jìn)入體循環(huán)，然后通過(guò)血腦屏障入腦后再分布到相應(yīng)的靶點(diǎn)才能發(fā)揮抗焦慮或抗抑郁作用。血腦屏障為大腦的防御性屏障，對(duì)物質(zhì)的透過(guò)有嚴(yán)格的限制條件，藥物要透過(guò)這層屏障，除了藥物本身的滲透性外，還受血藥濃度的制約。(2)坦度螺酮半衰期極短，血藥濃度峰谷現(xiàn)象明顯，從而很難長(zhǎng)時(shí)間維持腦內(nèi)外的藥物濃度差，從而影響治療效果。(3)現(xiàn)有的坦度螺酮制劑包括普通片劑和膠囊，但對(duì)于老人和兒童等吞咽困難的特殊病人服用非常不方便。

1986年國(guó)外研發(fā)了口腔崩解片(簡(jiǎn)稱(chēng)口崩片)，20世紀(jì)90年代末該劑型才引起廣泛的關(guān)注。與普通片劑和膠囊相比，該劑型無(wú)需用水也無(wú)需咀嚼，藥物置于舌上，遇唾液快速崩解后，借助吞咽動(dòng)作入胃起效，也可以置于舌下，迅速崩解后藥物通過(guò)粘膜吸收起效。該制劑對(duì)口腔粘膜無(wú)刺激性，給藥方便，從而提高患者的服藥依從性，也可減少護(hù)理工作負(fù)擔(dān)。適合老年人和兒童等吞咽困難患者服用。

控釋制劑是指用藥后能在機(jī)體內(nèi)以接近恒定速率釋放藥物，使藥物在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持有效血藥濃度的藥物給藥系統(tǒng)。多單元控釋制劑在療效方面更具有優(yōu)勢(shì)，不僅體積小，易于吞服，且在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)不受食物輸送節(jié)律的影響(直徑小于2mm的顆粒可通過(guò)閉合的幽門(mén)，因此吸收一般不受胃排空的影響)同時(shí)又具有服用次數(shù)少，避免血藥濃度峰谷現(xiàn)象，提高療效，降低不良反應(yīng)。

專(zhuān)利CN1915233A、CN104997740A分別公開(kāi)坦度螺酮口崩制劑和分散片的處方組成及其制備方法，雖然可以解決特殊人群用藥困難的問(wèn)題，但由于其為普通口服固體制劑，不能調(diào)控藥物在體內(nèi)的釋放速度，因此不能解決給藥頻繁、血藥濃度峰谷現(xiàn)象等問(wèn)題。