[發(fā)明專利]伊布替尼的自微乳組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110932396.3
• 申請(qǐng)日: 2021-08-13
• 公開（公告）號(hào): CN113440481B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 易木林;周群
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南慧澤生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/107
• 分類號(hào): A61K9/107;A61K31/519;A61K45/06;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/14;A61K47/24;A61K47/44;A61P35/00
• 代理公司: 北京中和立達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11756
• 代理人: 楊磊

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一種伊布替尼的自微乳組合物及其制備方法和用途，以質(zhì)量百分比計(jì)，所述自微乳組合物包含0.5?20％伊布替尼、5?70％油相、5?70％乳化劑和0?60％助乳化劑。采用本發(fā)明的伊布替尼自微乳組合物制備得到的伊布替尼制劑具體改善的生物利用度，使得在降低伊布替尼給藥劑量的同時(shí)能夠達(dá)到與原研藥同樣的療效。本發(fā)明的伊布替尼自微乳組合物在口服后在胃腸蠕動(dòng)下能夠自發(fā)分散形成O/W型納米乳，能夠減少因局部藥物濃度過(guò)高以及與胃腸道壁長(zhǎng)時(shí)間接觸而引起的胃腸道刺激，從而減少藥物的胃腸道不良反應(yīng)以及可能由此產(chǎn)生的其他不良反應(yīng)。此外，本發(fā)明的伊布替尼自微乳組合物使得在淋巴細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度升高，有利于進(jìn)入靶標(biāo)位置。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明提供了一種伊布替尼的新劑型。具體涉及伊布替尼的自微乳組合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

伊布替尼(Ibrutinib)是全球首個(gè)上市的布魯頓型酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，由美國(guó)Pharmacyclics和美國(guó)JohnsonJohnson公司共同研發(fā)，該藥物于2013年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2014年在歐洲上市，2016年在日本上市，2017年在中國(guó)上市。

伊布替尼通過(guò)抑制BTK阻斷了B細(xì)胞抗原受體(BCR)信號(hào)通路的激活，抑制腫瘤發(fā)生，并發(fā)揮誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、改變腫瘤微環(huán)境等作用。盡管其對(duì)多種惡性腫瘤的療效較好，但是伊布替尼臨床單次用藥劑量較大，例如，治療套細(xì)胞淋巴瘤和邊緣區(qū)淋巴瘤的給藥劑量為560mg，每日一次。治療慢性淋巴細(xì)胞白血病、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、慢性移植物抗宿主病的給藥劑量為420mg，每日一次。較高的用藥劑量還導(dǎo)致伊布替尼胃腸道不良反應(yīng)(腹瀉、惡心、便秘、腹痛、嘔吐等)發(fā)生率較大，使得患者的用藥依從性較差。

伊布替尼是一種低溶解度高滲透性的藥物，屬于BCS二類，其易溶于二甲基亞砜，微溶于甲醇，微溶于乙腈，幾乎不溶于水。原研公司開發(fā)的伊布替尼片劑和膠囊劑均為速釋劑型，為保證藥物的生物利用度，采用原研公司將伊布替尼進(jìn)行微粉化處理后添加表面活性劑十二烷基硫酸鈉來(lái)增加藥物的溶解度，但是按此方法生產(chǎn)的制劑其生物利用度不高，其說(shuō)明書顯示：空腹?fàn)顟B(tài)下患者(n＝8)口服吸收的絕對(duì)生物利用度僅為2.9％，進(jìn)食狀態(tài)下吸收加倍。但是，微粉化不宜操作，工藝復(fù)雜，成本較高，且處方中添加了大量的十二烷基硫酸鈉對(duì)藥物的安全性有潛在的危險(xiǎn)。

CN111617028A公開了一種含伊布替尼的口服制劑及其制備方法。在該專利申請(qǐng)中公開了一種不添加表面活性劑的伊布替尼口服制劑，其通過(guò)在制劑中添加諸如聚乙二醇6000等的水溶性聚合物載體，使得在無(wú)需添加表面活性劑的情況下，將伊布替尼的生物利用度提高到78％以上。但是，這種伊布替尼的口服制劑顯然沒有解決伊布替尼胃腸道不良反應(yīng)較大的問(wèn)題。

自微乳化給藥系統(tǒng)(self-microemulsifying drug delivery,SMEDDS)作為一種基于脂質(zhì)的口服藥物輸送系統(tǒng)，可以顯著提高水溶性差的藥物的口服生物利用度。基于脂質(zhì)的藥物遞送系統(tǒng)，允許藥物以分子形式呈遞給患者，從而可以避免水溶性差的化合物的緩慢溶解。同樣，給藥后基于脂質(zhì)的賦形劑的生物轉(zhuǎn)化可以幫助保持化合物的溶解狀態(tài)，從而提供最佳的吸收條件。

自微乳組合物在胃腸道中形成微乳，藥物存在于這些細(xì)小的油滴中，快速分布于整個(gè)胃腸道內(nèi)，藥物在油/水兩項(xiàng)之間分配，依靠細(xì)小油滴的巨大表面積大大提高水不溶出性藥物的溶出，提高生物利用度。自微乳組合物已被證明能夠提高藥物在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，另外由于其粒徑和粒徑分布均一，可以將藥物輸送到特定的細(xì)胞和組織。自微乳組合物不僅粒徑小，而且能夠避免微乳聚集成團(tuán)，更能深入病變部位，改變藥物分布，提高藥物療效，降低副作用。

鑒于伊布替尼已有藥物制劑存在諸多缺陷，本申請(qǐng)人利用自微乳藥物遞送系統(tǒng)技術(shù)結(jié)合對(duì)各種相關(guān)輔料的大量篩選，開發(fā)得到了一種新型的伊布替尼的自微乳組合物，填補(bǔ)了伊布替尼自微乳制劑領(lǐng)域的技術(shù)空白。

發(fā)明內(nèi)容