[發明專利]一種十八烷二酸單叔丁酯-PFP的制備方法

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• 申請號: 202110923363.2
• 申請日: 2021-08-12
• 公開（公告）號: CN113461519A
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發明（設計）人: 張自超;賈晨銳;張靜;于洪遠
• 申請（專利權）人: 浙江澤瑞生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C67/02
• 分類號: C07C67/02;C07C69/63
• 代理公司: 南京鼎傲知識產權代理事務所(普通合伙) 32327
• 代理人: 胡光金

本發明公開了一種十八烷二酸單叔丁酯?PFP的制備方法，包括化合物1的制備和十八烷二酸單叔丁酯?PFP的制備；十八烷二酸單叔丁酯?PFP的制備包括如下步驟：A1、在反應釜中，加入化合物1，吡啶約，DMF，開啟攪拌，完全溶解，滴加三氟乙酸五氟苯酚酯,析出固體，再反應；A2、后處理：反應液抽濾，收集微黃色或白色固體，DMF打漿抽濾，收集產物，真空干燥得1.4Kg，制備的化合物1反應和后處理簡單，也可直接用于制備十八烷二酸單叔丁酯?PFP，而制備十八烷二酸單叔丁酯?PFP的反應產生的固體即是產物，只需簡單打漿即得到高純度的產物，制備索馬魯肽等多肽側鏈使用的十八烷二酸或者十八烷二酸的叔丁酯的偶聯難度較大，而十八烷二酸單叔丁酯?PFP只需加堿即可反應，反應效率高。

技術領域

本發明涉及藥物制備技術領域，具體為一種十八烷二酸單叔丁酯-PFP的制備方法。

背景技術

十八烷二酸是一類重要的化工原料，屬于長鏈二元酸的一種，長鏈二元酸有著非常廣泛的用途，以長鏈二元酸為原料可以合成特種尼龍、高級香料、高檔熱熔膠、耐寒增塑劑、高級潤滑油、高級防銹劑、高級油漆和涂料等；

但是目前市場上制備索馬魯肽等多肽側鏈使用的十八烷二酸或者十八烷二酸的叔丁酯的偶聯難度較大，純度低，無法適合推廣生產。

發明內容

本發明提供一種十八烷二酸單叔丁酯-PFP的制備方法，可以有效解決上述背景技術中提出目前市場上制備索馬魯肽等多肽側鏈使用的十八烷二酸或者十八烷二酸的叔丁酯的偶聯難度較大，純度低，無法適合推廣生產的問題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種十八烷二酸單叔丁酯-PFP的制備方法，包括化合物1的制備和十八烷二酸單叔丁酯-PFP的制備；

其中化合物1的制備包括如下步驟：

S1、在反應釜中，加入十八烷二酸，甲苯，叔丁醇，開啟攪拌，加熱后加(Boc)₂O反應再室溫攪拌過夜；

S2、后處理：10L反應液減壓旋蒸至5L，加入DCM溶液稀釋至10L，用10L的水洗再過濾分液留有機層，再用10L的5％磷酸水溶液洗滌后分液留有機層，最后用10L飽和食鹽水洗滌分液留有機層；

S3、有機層減壓旋蒸至不再滴液后冷卻凝固，用ACN在水浴溶解，自然冷卻結晶凝固加入ACN打漿，布氏漏斗抽濾，再加入ACN打漿，布氏漏斗抽濾，收集產物；

十八烷二酸單叔丁酯-PFP的制備包括如下步驟：

A1、在反應釜中，加入化合物1，吡啶約，DMF，開啟攪拌，完全溶解，滴加三氟乙酸五氟苯酚酯,析出固體，再反應；

A2、后處理：反應液抽濾，收集微黃色或白色固體，DMF打漿抽濾，收集產物，真空干燥得1.4Kg。

根據上述技術方案，所述化合物1中S1的反應釜為50L，加熱溫度為70度，反應時間為4.5h。

根據上述技術方案，所述化合物1中S3的ACN在60℃水浴溶解。

根據上述技術方案，所述十八烷二酸單叔丁酯-PFP中反應釜為50L，加入化合物1為2Kg，吡啶1.5L，DMF16L，三氟乙酸五氟苯酚酯為2.3L，反應時間為2.5-3h。

根據上述技術方案，所述化合物1在有機溶劑、催化劑的作用下十八烷二酸與叔丁醇、(Boc)₂O反應生成；

所述有機溶劑為二氯甲烷、THF、甲苯、DMF中的任意一種或幾種任意比例的混合溶劑；

所述催化劑為4-二甲氨基吡啶(DMAP)，所述反應溫度為55-80℃，反應時間為4.5-24h，反應產物經后處理得到化合物1；