[發明專利]一種替卡格雷關鍵手性中間體異構體雜質TGAD2的制備方法在審
| 申請號： | 202110921582.7 | 申請日： | 2021-08-11 |
| 公開（公告）號： | CN113461656A | 公開（公告）日： | 2021-10-01 |
| 發明（設計）人： | 金生華;金曉峰;曹鵬 | 申請（專利權）人： | 常州制藥廠有限公司 |
| 主分類號： | C07D317/44 | 分類號： | C07D317/44 |
| 代理公司： | 常州市權航專利代理有限公司 32280 | 代理人： | 黃晶晶 |
| 地址： | 213000 江蘇*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 替卡格雷 關鍵 手性 中間體 異構體 雜質 tgad2 制備 方法 | ||
本發明涉及用替卡格雷關鍵光學活性中間體TGA制備其異構體雜質TGAD2的方法。該方法經過Cbz保護、酯化反應、脫保護反應、氧化反應、還原反應等步驟制備得到TGAD2，該方法反應條件簡單溫和、后處理方便、具有較高的精制收率和純度，制備所得樣品可進一步用作替卡格雷中間體的雜質對照品，有利于提高替卡格雷的質量控制。
技術領域
本發明涉及醫藥化學領域，具體涉及一種替卡格雷關鍵手性中間體異構體雜質TGAD2的制備方法。
背景技術
藥物中的雜質是影響藥物純度的主要因素，如果藥物中所含雜質超過質量標準規定的限量要求，極有可能造成藥物的外觀性狀、理化參數發生改變，甚至影響藥物的穩定性，使藥物活性降低而毒副作用增加，嚴重危害藥物的產品質量和患者的用藥安全。
替卡格雷是由阿斯利康公司研發的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，其關鍵手性中間體TGA結構如下所示：
TGA有四個手性中心，在實際合成過程中和儲藏過程中會產生多種異構體雜質，為了提高產品質量和患者的用藥安全，定向合成出異構體雜質對照品變得十分重要。
目前尚無以TGA為起始原料制備異構體雜質TGAD2的相關報道。
發明內容
本發明要解決的技術問題是：提供一種替卡格雷關鍵手性中間體異構體雜質TGAD2的制備方法，該方法具有反應條件簡單溫和、精制收率和純度高等優點。
本發明解決上述技術問題的技術方案如下：
本發明提供了一種替卡格雷關鍵手性中間體異構體雜質TGAD2的制備方法，包括如下步驟：
(1)TGA在堿性試劑存在下，經過Cbz保護得到化合物11；
(2)化合物11發生酯化反應得到化合物18；
(3)化合物18脫除保護基得到化合物19；
(4)化合物19發生氧化反應得到化合物20；
(5)化合物20發生不對稱還原反應得到化合物TGAD2；
進一步的，所述步驟(1)中使用的堿性試劑為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀中的一種或幾種，優選碳酸鉀；堿性試劑與TGA的摩爾比為1.5:1～2.5:1，優選2:1；所述步驟(1)中使用的保護劑為氯甲酸芐酯，保護劑與TGA的摩爾比為1.4:1～1.6:1，優選1.5:1；
進一步的，所述步驟(2)中使用的酯化試劑為乙酸酐、乙酸或乙酰氯，優選乙酸酐；酯化試劑與化合物11的摩爾比為1:1～1.5:1，優選1.2:1；
進一步的，所述步驟(3)中使用的脫保護劑為H2/Pd-C、H2/Pd(OH)2、H2/PdCl2、HCOOH/Pd-C、NH2NH2/Pd-C或環己烯/Pd-C，優選H2/Pd-C；
進一步的，所述步驟(4)中使用的氧化劑為鎢酸鈉-雙氧水、鎢酸鉀-雙氧水、鎢酸銨-雙氧水、硝酸鎢-雙氧水或硫酸鎢-雙氧水，優選鎢酸鈉-雙氧水；所述步驟(4)的反應溫度不超過50℃，優選不超過45℃；
進一步的，所述步驟(5)中使用的還原劑為氫化鋁鋰、硼氫化鈉、H2/Pd-C或鋅粉/醋酸，優選氫化鋁鋰；氫化鋁鋰與化合物20的摩爾比優選1:1；所述步驟(5)的反應溫度不超過35℃，優選不超過30℃；
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