[發(fā)明專利]一種替卡格雷關(guān)鍵手性中間體異構(gòu)體雜質(zhì)TGAD2的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110921582.7
• 申請(qǐng)日: 2021-08-11
• 公開（公告）號(hào): CN113461656A
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金生華;金曉峰;曹鵬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州制藥廠有限公司
• 主分類號(hào): C07D317/44
• 分類號(hào): C07D317/44
• 代理公司: 常州市權(quán)航專利代理有限公司 32280
• 代理人: 黃晶晶

1.一種替卡格雷關(guān)鍵手性中間體異構(gòu)體雜質(zhì)TGAD2的制備方法，包括如下步驟：

(1)TGA在堿性試劑存在下，經(jīng)過(guò)Cbz保護(hù)得到化合物11；

(2)化合物11發(fā)生酯化反應(yīng)得到化合物18；

(3)化合物18脫除保護(hù)基得到化合物19；

(4)化合物19發(fā)生氧化反應(yīng)得到化合物20；

(5)化合物20發(fā)生不對(duì)稱還原反應(yīng)得到化合物TGAD2。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中使用的堿性試劑為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀中的一種或幾種，堿性試劑與TGA的摩爾比為1.5:1～2.5:1；所述步驟(1)中使用的保護(hù)劑為氯甲酸芐酯，保護(hù)劑與TGA的摩爾比為1.4:1～1.6:1。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中使用的酯化試劑為乙酸酐、乙酸或乙酰氯，酯化試劑與化合物11的摩爾比為1:1～1.5:1。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中使用的脫保護(hù)劑為H₂/Pd-C、H₂/Pd(OH)₂、H₂/PdCl₂、HCOOH/Pd-C、NH₂NH₂/Pd-C或環(huán)己烯/Pd-C。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中使用的氧化劑為鎢酸鈉-雙氧水、鎢酸鉀-雙氧水、鎢酸銨-雙氧水、硝酸鎢-雙氧水或硫酸鎢-雙氧水；所述步驟(4)的反應(yīng)溫度不超過(guò)50℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)中使用的還原劑為氫化鋁鋰、硼氫化鈉、H₂/Pd-C或鋅粉/醋酸；所述步驟(5)的反應(yīng)溫度不超過(guò)35℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，還包括如下純化步驟：

(6)將TGAD2與氯甲酸芐酯反應(yīng)得到化合物21并純化；

(7)化合物21脫保護(hù)得到精制后的TGAD2。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(7)中使用的脫保護(hù)劑為H₂/Pd-C、H₂/Pd(OH)₂、H₂/PdCl₂、HCOOH/Pd-C、NH₂NH₂/Pd-C或環(huán)己烯/Pd-C。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的制備方法得到的替卡格雷關(guān)鍵手性中間體異構(gòu)體雜質(zhì)TGAD2在作為雜質(zhì)對(duì)照品中的應(yīng)用。