[發(fā)明專(zhuān)利]一種替卡格雷關(guān)鍵手性中間體異構(gòu)體雜質(zhì)TGAD1的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110921581.2
• 申請(qǐng)日: 2021-08-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113461655A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金生華;金曉峰;曹鵬
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 常州制藥廠有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D317/44
• 分類(lèi)號(hào): C07D317/44
• 代理公司: 常州市權(quán)航專(zhuān)利代理有限公司 32280
• 代理人: 黃晶晶

本發(fā)明涉及用替卡格雷關(guān)鍵光學(xué)活性中間體TGA制備其異構(gòu)體雜質(zhì)TGAD1的方法。該方法經(jīng)過(guò)Cbz保護(hù)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、酯化反應(yīng)、脫保護(hù)反應(yīng)等步驟制備得到TGAD1，該方法反應(yīng)條件簡(jiǎn)單溫和、后處理方便、具有較高的精制收率和純度，制備所得樣品可進(jìn)一步用作替卡格雷中間體的雜質(zhì)對(duì)照品，有利于提高替卡格雷的質(zhì)量控制。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種替卡格雷關(guān)鍵手性中間體異構(gòu)體雜質(zhì)TGAD1的制備方法。

背景技術(shù)

藥物中的雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素，如果藥物中所含雜質(zhì)超過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限量要求，極有可能造成藥物的外觀性狀、理化參數(shù)發(fā)生改變，甚至影響藥物的穩(wěn)定性，使藥物活性降低而毒副作用增加，嚴(yán)重危害藥物的產(chǎn)品質(zhì)量和患者的用藥安全。

替卡格雷是由阿斯利康公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，其關(guān)鍵手性中間體TGA結(jié)構(gòu)如下所示：

TGA有四個(gè)手性中心，在實(shí)際合成過(guò)程中和儲(chǔ)藏過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生多種異構(gòu)體雜質(zhì)，為了提高產(chǎn)品質(zhì)量和患者的用藥安全，定向合成出異構(gòu)體雜質(zhì)對(duì)照品變得十分重要。

目前尚無(wú)以TGA為起始原料制備異構(gòu)體雜質(zhì)TGAD1的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是：提供一種替卡格雷關(guān)鍵手性中間體異構(gòu)體雜質(zhì)TGAD1的制備方法，該方法具有反應(yīng)條件簡(jiǎn)單溫和、精制收率和純度高等優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明提供了一種替卡格雷關(guān)鍵手性中間體異構(gòu)體雜質(zhì)TGAD1的制備方法，包括如下步驟：

(1)TGA在堿性試劑存在下，經(jīng)過(guò)Cbz保護(hù)得到化合物11；

(2)化合物11通過(guò)氧化反應(yīng)將羥基氧化為羰基得到化合物12；

(3)化合物12通過(guò)不對(duì)稱(chēng)還原反應(yīng)得到化合物13；

(4)化合物13發(fā)生酯化反應(yīng)得到化合物14；

(5)化合物14發(fā)生脫保護(hù)反應(yīng)，脫去芐氧基羰基保護(hù)基得到化合物15；

(6)化合物15發(fā)生氧化反應(yīng)得到化合物16；

(7)化合物16通過(guò)不對(duì)稱(chēng)還原反應(yīng)制得TGAD1；

進(jìn)一步的，所述步驟(1)中使用的堿性試劑為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀中的一種或幾種，優(yōu)選碳酸鉀；堿性試劑與TGA的摩爾比為1.5:1～2.5:1，優(yōu)選2:1；所述步驟(1)中使用的保護(hù)劑為氯甲酸芐酯，保護(hù)劑與TGA的摩爾比為1.4:1～1.6:1，優(yōu)選1.5:1；

進(jìn)一步的，所述步驟(2)中使用的氧化劑為T(mén)EMPO-次氯酸鈉、TEMPO-次溴酸鈉或TEMPO-二醋酸碘苯，優(yōu)選TEMPO-次氯酸鈉；所述步驟(2)中使用的反應(yīng)溶劑為乙腈-水、四氫呋喃-水或二氯甲烷-水，優(yōu)選二氯甲烷-水；所述步驟(2)的反應(yīng)溫度不超過(guò)15℃，優(yōu)選不超過(guò)10℃；

進(jìn)一步的，所述步驟(3)中使用的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、氫化鋰鋁或乙硼烷，優(yōu)選硼氫化鈉；還原劑與化合物12的摩爾比為1.4:1～1.6:1，優(yōu)選1.5:1；所述步驟(3)中使用的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選甲醇；