[發明專利]一種替卡格雷關鍵手性中間體異構體雜質TGAD1的制備方法

在審

• 申請號: 202110921581.2
• 申請日: 2021-08-11
• 公開（公告）號: CN113461655A
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發明（設計）人: 金生華;金曉峰;曹鵬
• 申請（專利權）人: 常州制藥廠有限公司
• 主分類號: C07D317/44
• 分類號: C07D317/44
• 代理公司: 常州市權航專利代理有限公司 32280
• 代理人: 黃晶晶

1.一種替卡格雷關鍵手性中間體異構體雜質TGAD1的制備方法，包括如下步驟：

(1)TGA在堿性試劑存在下，經過Cbz保護得到化合物11；

(2)化合物11通過氧化反應將羥基氧化為羰基得到化合物12；

(3)化合物12通過不對稱還原反應得到化合物13；

(4)化合物13發生酯化反應得到化合物14；

(5)化合物14發生脫保護反應，脫去芐氧基羰基保護基得到化合物15；

(6)化合物15發生氧化反應得到化合物16；

(7)化合物16通過不對稱還原反應制得TGAD1。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中使用的堿性試劑為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀中的一種或幾種，堿性試劑與TGA的摩爾比為1.5:1～2.5:1；所述步驟(1)中使用的保護劑為氯甲酸芐酯，保護劑與TGA的摩爾比為1.4:1～1.6:1。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中使用的氧化劑為TEMPO-次氯酸鈉、TEMPO-次溴酸鈉或TEMPO-二醋酸碘苯；所述步驟(2)中使用的反應溶劑為乙腈-水、四氫呋喃-水或二氯甲烷-水；所述步驟(2)的反應溫度不超過15℃。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中使用的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、氫化鋰鋁或乙硼烷，還原劑與化合物12的摩爾比為1.4:1～1.6:1；所述步驟(3)中使用的反應溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)中使用的脫保護劑為H₂/Pd-C、H₂/Pd(OH)₂、H₂/PdCl₂、HCOOH/Pd-C、NH₂NH₂/Pd-C或環己烯/Pd-C。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(6)中使用的氧化劑為鎢酸鈉-雙氧水、鎢酸鉀-雙氧水、鎢酸銨-雙氧水、硝酸鎢-雙氧水或硫酸鎢-雙氧水；所述步驟(6)的反應溫度不超過50℃。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(7)中使用的還原劑為氫化鋁鋰、硼氫化鈉、H₂/Pd-C或鋅粉/醋酸；所述步驟(7)的反應溫度不超過35℃。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，還包括如下純化步驟：

(8)將TGAD1與氯甲酸芐酯反應得到化合物17并純化；

(9)化合物17脫保護得到精制TGAD1。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(9)中使用的脫保護劑為H₂/Pd-C、H₂/Pd(OH)₂、H₂/PdCl₂、HCOOH/Pd-C、NH₂NH₂/Pd-C或環己烯/Pd-C。

10.根據權利要求1-9任一項所述的制備方法得到的替卡格雷關鍵手性中間體異構體雜質TGAD1在作為雜質對照品中的應用。