[發(fā)明專利]一種丁基瑞德西韋的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202110913024.6
• 申請日: 2021-08-10
• 公開（公告）號: CN113683640A
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 林金生;鮑吉銀;侯華萃;朱文泉;陳文斌;李敏
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司;浙江華海立誠藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了一種全新的丁基瑞德西韋的合成方法，即式II所示的瑞德西韋與丁醇或丁醇與有機(jī)溶劑的混合液在堿存在條件下反應(yīng)，并通過分離得到式I所示的丁基瑞德西韋，本發(fā)明方法采用容易獲得的瑞德西韋作為反應(yīng)底物，一步化學(xué)反應(yīng)步驟即可得到目標(biāo)產(chǎn)物，分離步驟簡單，便于操作，并且收率可達(dá)87％，收率相比現(xiàn)有技術(shù)大大提升；同時本發(fā)明得到的丁基瑞德西韋純度很高，可以達(dá)到99％以上。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種瑞德西韋新雜質(zhì)丁基瑞德西韋的制備方法。

背景技術(shù)

瑞德西韋(Remdesivir,GS-5734)，是一種廣譜抗病毒藥物，可以阻止病毒進(jìn)行自我復(fù)制，對沙粒狀病毒、絲粒狀病毒及冠狀病毒等具有廣泛的抑制效果。其化學(xué)命名為((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯[1,2-b]并三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸-2-乙基丁酯，結(jié)構(gòu)式如下：

在瑞德西韋原料藥的合成工藝中，我們發(fā)現(xiàn)，在正常工藝條件下很容易產(chǎn)生一個未知雜質(zhì)，特別是在某些工藝參數(shù)控制不佳的情況下，部分異常批次生產(chǎn)的瑞德西韋粗品中該雜質(zhì)含量甚至高達(dá)0.7％，而且該雜質(zhì)在后續(xù)的精制過程中去除效果較差，因此有必要調(diào)查清楚該雜質(zhì)，解析出它的結(jié)構(gòu)，并合成該雜質(zhì)對照品以供后續(xù)的質(zhì)量研究及為工藝參數(shù)調(diào)整提供指導(dǎo)方向。通過高分辨質(zhì)譜液質(zhì)聯(lián)用(LC-HRMS)及核磁共振結(jié)構(gòu)表征，確定了瑞德西韋工藝中的未知雜質(zhì)為丁基瑞德西韋，其結(jié)構(gòu)式如式I所示：

CN112321642A公開了丁基瑞德西韋的合成方法，其采用丁醇替代起始原料 2-乙基丁醇參考瑞德西韋合成工藝的方法，經(jīng)過4步化學(xué)反應(yīng)合成丁基瑞德西韋，化學(xué)合成步驟很多，路線很長，收率很低。

發(fā)明內(nèi)容

現(xiàn)有技術(shù)的制備方法需要采用丁醇替代起始原料2-乙基丁醇經(jīng)過11步化學(xué)反應(yīng)合成丁基瑞德西韋，路線很長，且需要經(jīng)過包括以下步驟：縮合、氰基化、氫化脫芐基保護(hù)基、磷酸酯化、手性拆分等步驟，收率很低。而本發(fā)明提供了一種全新的丁基瑞德西韋合成方法，即在堿性條件下，式II所示的瑞德西韋與丁醇或丁醇與有機(jī)溶劑的混合液在堿存在條件下發(fā)生酯交換反應(yīng)，并通過分離得到式I所示的丁基瑞德西韋。

一種式I所示的丁基瑞德西韋的制備方法，其反應(yīng)式如下所示：

更進(jìn)一步，上述制備方法中，所述有機(jī)溶劑為極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選為四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六環(huán)、二甲基亞砜或N- 甲基吡咯烷酮中的一種。

更進(jìn)一步，上述制備方法中，所述堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿，或是兩者之間的任意組合，其中無機(jī)堿選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫、氫氧化鈣、四甲基氫氧化銨、磷酸鈉、磷酸鉀、氫化鈉或氫化鉀中的一種，優(yōu)選為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫化鈉中的一種；有機(jī)堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、丁醇鈉、丁醇鉀、叔丁醇鉀、四丁基氫氧化銨或四甲基氫氧化銨中的一種，優(yōu)選為叔丁醇鉀、四甲基氫氧化銨或四丁基氫氧化銨中的一種。

更進(jìn)一步，上述制備方法中，所述堿與瑞德西韋的摩爾比為1:1～50:1，優(yōu)選為1.5:1～10:1。

更進(jìn)一步，上述制備方法中，所述瑞德西韋與丁醇的質(zhì)量體積比(g/mL)為0.5:1～100:1，優(yōu)選為5:1～30:1。

更進(jìn)一步，上述制備方法中，當(dāng)反應(yīng)條件為丁醇與有機(jī)溶劑的混合液在堿存在條件下時，所述丁醇和有機(jī)溶劑的體積比為0.01:1～10:1，優(yōu)選為0.1:1～1:1。

更進(jìn)一步，上述制備方法中，所述反應(yīng)溫度為-10～80℃，優(yōu)選為10～45℃，反應(yīng)時間為0.1～36小時，優(yōu)選為0.5～5小時。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具備的優(yōu)勢：