[發(fā)明專利]一種復合聲敏劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110911105.2
• 申請日: 2021-08-09
• 公開（公告）號: CN113599518B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發(fā)明（設計）人: 宋新然;馮煒;陸樹婷;陳雨;王可屹
• 申請（專利權）人: 上海市第十人民醫(yī)院
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K35/748;A61K47/51;A61K47/60;A61K39/39;A61P35/00;A61P35/04;A61K49/08;A61K51/02;C01G45/00
• 代理公司: 上海波拓知識產(chǎn)權代理有限公司 31264
• 代理人: 謝素

本發(fā)明公開了一種復合聲敏劑，包括聲敏劑納米粒子以及產(chǎn)氧微生物，在近紅外激光照射下，產(chǎn)氧微生物持續(xù)的光合作用產(chǎn)生氧氣，使得缺氧腫瘤區(qū)域發(fā)生光合氧合，超聲激發(fā)聲敏劑將氧氣轉變成大量有細胞毒性的單線態(tài)氧，從而有效殺死腫瘤細胞和破壞腫瘤組織。腫瘤乏氧環(huán)境的改善和聲動力治療后導致的免疫原性細胞死亡，實現(xiàn)聲動力與免疫的協(xié)同治療。與此同時，該復合聲敏劑可用于磁共振成像和電子計算機斷層掃描造影成像，實現(xiàn)對聲動力治療過程的實時監(jiān)控。這項工作為使用雜化微生物的良好生物相容性和有效聲動力的發(fā)展提供了良好的理論和實驗支撐，并在微生物納米醫(yī)學的聲動力中顯示重要的臨床轉化前景。

技術領域

本發(fā)明涉及超聲抗腫瘤領域，特別涉及一種復合聲敏劑及其制備方法。

背景技術

隨著發(fā)病率和死亡率的不斷上升，惡性腫瘤嚴重威脅著人類健康和生命安全。近年來，通過利用活性氧誘導細胞凋亡已被廣泛應用于癌癥治療。其中，聲動力療法已經(jīng)成為癌癥治療的一種有效策略而備受關注。超聲波(Ultrasound，US)介導的聲動力治療是一種非侵入性、高穿透深度的治療方法，在治療深部實體腫瘤方面具有較大的潛力。通過利用超聲波觸發(fā)聲敏劑，產(chǎn)生過量的活性氧引發(fā)氧化應激，殺傷癌細胞，是聲動力治療腫瘤的內(nèi)在機制。理想的聲動力療法需要三要素：超聲激發(fā)、氧氣和聲敏劑。其中，腫瘤乏氧和氧氣供應不足已成為限制聲動力療法用于腫瘤療效的主要因素之一，且在聲動力治療過程中，氧氣的進一步消耗會加劇腫瘤的乏氧狀態(tài)。

研究表明，由于實體瘤的腫瘤細胞快速增殖、血管發(fā)育不全、分布不均勻造成其內(nèi)部氧氣供應不足，導致腫瘤內(nèi)乏氧。因此，乏氧是晚期實體腫瘤的一個主要特征。乏氧進一步加劇腫瘤基因的不穩(wěn)定性并激活腫瘤生長因子，促進腫瘤的轉移，嚴重限制了治療效果。其中，乏氧誘導因子－1α(Hypoxia?induced?factor1α，HIF－1α)相關信號通路的高表達，進一步抑制上皮標志物E－cadherin的表達，促進間質(zhì)標志物N－cadherin和Vimentin的表達，增加腫瘤細胞的遷移性和侵襲性。所以，乏氧與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預后和轉移密切相關。針對腫瘤乏氧的高效治療是實現(xiàn)腫瘤徹底治愈必須攻克的重要難題之一。

隨著納米技術的廣泛發(fā)展，為緩解或逆轉腫瘤缺氧區(qū)，研究者開發(fā)了基于全氟化碳、血紅蛋白和過氧化氫酶等新型產(chǎn)氧納米材料，提高腫瘤乏氧區(qū)域的氧氣濃度，從而提高聲動力療法對乏氧腫瘤的療效。然而，這些方法存在諸多弊端，例如，全氟化碳負載氧氣效率低，且它本身具有毒性，高濃度的攝入會對機體造成嚴重威脅；游離的血紅蛋白四聚體分子及其分解產(chǎn)物能滲透血管內(nèi)皮進入器官及組織間質(zhì)，會引發(fā)副作用；由于腫瘤微環(huán)境過氧化氫濃度低，負載過氧化氫酶的納米粒子缺少反應底物來產(chǎn)生足夠的氧氣，從而難以達到理想治療效果。因此，開發(fā)新型氧氣載體，設計和構建高效且生物安全性高的持續(xù)供氧體系緩解腫瘤乏氧微環(huán)境是改善聲動力治療效果的最佳手段之一。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種復合聲敏劑及其制備方法，所述復合聲敏劑高效且生物安全性高，可持續(xù)供氧以緩解腫瘤乏氧微環(huán)境，改善了聲動力治療的效果。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種復合聲敏劑，所述復合聲敏劑包括聲敏劑納米粒子以及產(chǎn)氧微生物。

進一步地，所述聲敏劑納米粒子為雙金屬錳鎢氧化物(表示為：Mn_aW_bO_x，或M)納米粒子。用于多模態(tài)成像導航下的腫瘤聲動力治療，由于Mn(II)離子和W元素的存在，Mn_aW_bO_x納米粒子可用于磁共振造影和計算機斷層掃描成像。