[發明專利]一種NIR響應型仿生膜納米囊泡及其構建方法和應用

有效

• 申請號: 202110909837.8
• 申請日: 2021-08-09
• 公開（公告）號: CN113559066B
• 公開（公告）日: 2023-03-21
• 發明（設計）人: 譚亞南;關新元;李詠梅;李珊珊;羅敏
• 申請（專利權）人: 香港大學深圳醫院;先進能源科學與技術廣東省實驗室
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K41/00;A61K45/00;A61K47/46;A61K49/00;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 深圳市合道英聯專利事務所(普通合伙) 44309
• 代理人: 廉紅果

本發明公開了一種NIR響應型仿生膜納米囊泡及其構建方法和應用，其中，構建方法包括以下步驟：S1、收集腫瘤細胞，依次采用凍融法、梯度離心和重懸，獲得腫瘤細胞膜溶液；S2、采用溶劑擴散法，獲得熱敏脂質給藥系統；S3、將所述腫瘤細胞膜溶液與熱敏脂質給藥系統混合并用脂質體擠出器擠出過濾，得到NIR響應型仿生膜納米囊泡。通過采用本發明方法制備得到的NIR響應型仿生細胞膜納米囊泡，其具備腫瘤高效同源靶向的功能，并且進一步通過阻斷PD?1/PD?L1通路，長期逆轉腫瘤免疫抑制狀態，協同發揮抗腫瘤免疫應答，抑制原發腫瘤及轉移灶的生長。

技術領域

本發明屬于生物制藥技術領域，具體涉及一種NIR響應型仿生膜納米囊泡及其構建方法和應用。

背景技術

腫瘤免疫治療是通過引入功能性的抗原特異性免疫反應，啟動機體免疫系統，實現對腫瘤細胞長期的免疫記憶、預防和殺傷。但是，目前約85％腫瘤患者對免疫治療響應不佳，研究發現，腫瘤微環境可保護腫瘤細胞，通過免疫抑制等機制進行免疫逃逸。

逆轉腫瘤免疫抑制型微環境(Immunosuppressive tumor microenvironment，TME)的免疫檢查點阻斷(Immune checkpoint blockade，ICB)治療已成為主要的免疫治療方式。其中，針對PD-1/PD-L1通路的ICB療法在各種類型的癌癥(例如黑色素瘤，非小細胞肺癌和膀胱癌)中均具有顯著臨床療效。

單獨使用PD-1/PD-L1抑制劑，僅對10％～30％的患者有效，這可能受限于腫瘤組織PD-L1表達水平及腫瘤浸潤淋巴細胞(Tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)比例。大部分實體瘤深層缺乏TILs，稱作“冷”腫瘤，對單一抗PD治療并不敏感，是ICB治療失敗的重要原因。

研究發現，TILs常被限制于腫瘤微環境基質區域而非腫瘤細胞周圍，其中，腫瘤相關成纖維細胞(Cancer-associated fibroblasts，CAFs)通過激活PD-L2和FASL，使得CD8⁺T細胞耗竭，無法發揮細胞毒性T細胞的免疫應答效應。

因此，聯合其他有效治療策略，重塑腫瘤微環境，提高腫瘤深部TILs比例，激活效應T細胞攻擊腫瘤細胞是增強PD-1/PD-L1阻斷治療的關鍵，有望大幅度抑制腫瘤復發或轉移。

目前，已有研究者借助納米技術將PD-1/PD-L1阻斷療法與放療、光療等手段聯合，協同刺激宿主免疫系統產生抗腫瘤免疫響應來控制轉移性腫瘤生長。研究發現，光熱或光動力治療通過產生高熱或活性氧，可誘導腫瘤免疫原性細胞死亡(Immunogenic celldeath，ICD)，釋放腫瘤相關抗原(Tumor-associated antigen，TAA)，激活體內免疫應答。光熱療法可能通過提高腫瘤深部TILs比例，并利于改善免疫抑制型腫瘤微環境，其可作為增強PD-1/PD-L1阻斷治療的有效聯合策略。

而在體循環過程中，多數納米給藥系統均存在不同程度的免疫原性問題，細胞膜包被的仿生型藥物遞釋系統能夠顯著降低免疫原性，同時可模擬體內物質或感染力較強的病原體功能，復制其生理過程，將藥物準確遞送至靶部位。腫瘤細胞膜表面高表達粘附蛋白、整合素、粘附激酶等特異性蛋白，使得同源腫瘤細胞之間具有較強的粘附力，細胞能高度自我識別，可實現同源腫瘤靶向。

同源腫瘤細胞膜可用于構建仿生型藥物遞釋系統，通過聯合光熱療法，有望提高PD-1/PD-L1阻斷治療在原發腫瘤及轉移灶的靶向性和治療效果，同時可降低脫靶效應，實現高效低毒的免疫治療目標。

發明內容

有鑒于此，本申請的目的在于提供一種NIR響應型仿生膜納米囊泡的構建方法，有效地提高了PD-1/PD-L1阻斷治療在原發腫瘤及轉移灶的治療效果，同時還降低了脫靶效應，實現高效低毒的免疫治療目標。

本發明的另一個目的在于提供一種NIR響應型仿生膜納米囊泡。