[發明專利]一種難溶性藥物滲透泵控釋片劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202110906250.1
• 申請日: 2021-08-09
• 公開（公告）號: CN113350309B
• 公開（公告）日: 2021-11-12
• 發明（設計）人: 劉玉玲;王洪亮;劉志華;盛巍;陳路曉;徐雪晴;陳艷昆;馬銳
• 申請（專利權）人: 北京五和博澳藥業股份有限公司;中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K9/30;A61K47/12;A61K47/38;A61K47/10;A61K31/4422;A61P9/12;A61P9/10
• 代理公司: 北京坦路來專利代理有限公司 11652
• 代理人: 汪送來

本發明涉及一種難溶性藥物滲透泵控釋片劑及其制備方法，所述滲透泵控釋片劑包括片芯、半透膜包衣和釋藥孔，所述片芯包含難溶性藥物固體分散體和促滲劑，所述難溶性藥物固體分散體包含難溶性藥物和載體，所述難溶性藥物選自尼卡地平、硝苯地平、非洛地平及它們的可藥用鹽，所述載體選自有機酸類物質。與現有技術相比，本發明的難溶性藥物滲透泵控釋片劑的藥物溶解度大大提高，無需在片芯中使用大量促滲劑或其他賦形劑，載藥量提高，且片芯不會過大；體內釋放度大大改善；制備工藝簡單，設備要求和成本低，易于產業化。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體而言，本發明涉及一種難溶性藥物滲透泵控釋片劑及其制備方法。

背景技術

緩控釋制劑能夠大大減少患者的服藥次數，降低血藥濃度的波動，減少峰谷現象帶來的不適，降低毒副作用，同時能夠提高患者依從性。其中，滲透泵控釋制劑因能夠持續穩定地恒速釋藥，不受胃腸道可變因素如蠕動，pH值，胃排空時間等影響，被譽為最理想的口服緩控釋劑型。針對不同藥物溶解度的特點，滲透泵可分為單室滲透泵、推-拉滲透泵（多室滲透泵）、微孔膜滲透泵等形式，其中單室滲透泵適用于水溶性藥物（5~10%），具有制備工藝簡單，釋藥速率穩定等優勢，但對藥物溶解度有較高的要求，目前上市產品極少；難溶性藥物一般設計成多室滲透泵，包括含藥片芯和推拉層，以增加釋藥動力，例如早期上市的代表產品“硝苯地平滲透泵片”，即為多室滲透泵片，但該劑型制備工藝復雜，需要多次壓片和激光識別打孔，并且對輔料和工藝設備要求極高，產業化難度較大。因此，如何有效提高難溶藥物溶解度，開發成單室滲透泵給藥系統，具有重要意義。

由于溶解度原因，難溶性藥物直接制備成單室滲透泵的累積釋放度較低（鹽酸尼卡地平滲透泵控釋片研究，鄭啟蘭，沈陽藥科大學，碩士學位論文），所以多采用藥物增溶和促滲手段，如采用固體分散體，環糊精包合等技術，提高難溶性藥物的溶解度，進一步選擇適宜的促滲劑，提高室內滲透壓和粘度，實現難溶藥物單室滲透泵制劑開發。目前研究中，固體分散體、環糊精包合等增溶技術常采用高分子載體材料，如PVPK30，PEG，泊洛沙姆，環糊精等，用量一般為藥物的1~5倍，制備成中間體后，還需要加入促滲劑、填充劑等壓制片芯再包衣制備滲透泵片。例如有學者以姜黃素和PVPK30按重量比1:4制備成固體分散體，并加入促滲劑NaCl和助懸劑CMC-Na制備成累積釋放度大于90%的單層滲透泵制劑（姜黃素固體分散體單層滲透泵控釋片的制備和處方優化，嚴巍，胡春霞，張智強，中成藥，2019，1768-1772）；又如有學者采用包合技術，將黃芩素制備成包合物，黃芩素與二甲基-β-環糊精的重量比為1:5，進一步加入促滲劑NaCl和助懸劑CMC-Na制備單層滲透泵，累積釋放度80%以上（黃芩素包合物單層滲透泵片制備工藝研究，鄭向濤，郝海軍，韓茹等，第二軍醫大學學報，2015,513-517）。然而，提高藥物溶解度而添加的大量的功能性輔料會造成片芯重量過大，不利于后續包衣及上市后的服用，而且滲透泵制劑中藥物的劑量比一般制劑大，過多使用輔料不太現實。因此在提高藥物溶解性的同時，能夠控制功能輔料用量，對于制劑的工藝可行性至關重要。

雖然早期曾報道過以一定比例的難溶性藥物、助懸劑、滲透劑直接制備單室滲透泵得到了較好的釋放效果，但其對具體藥物晶型是否適用并不明確；同時，發明人前期研究發現，有機酸類物質對某些難溶性藥物可以起到很好的增溶和促滲效果，以有機酸為促滲劑制備含難溶性藥物的片芯，采用簡單的單層滲透泵技術，可使藥物在水中的釋放度得到明顯提高，24小時釋藥達90%以上（專利號：ZL200510065906.2；鹽酸尼卡地平單層滲透泵片的制備及其體外釋放行為的考察，馬銳，王洪亮，劉玉玲等，2011，中國藥房，1967-1969），然而，對于一些藥物或者藥物晶型而言，按照上述方法仍然不能有效提高溶解度，只能采用較為復雜的雙層滲透泵制劑等工藝，添加助推層，需要大量功能性輔料，增加了片芯的重量，造成制劑的處方及制備工藝難度增大。因此需要更為合適的方法進一步提高藥物的溶解性。

發明內容